Conjuntos

Conjuntos são coleções de itens. Você pode pensar no conjunto de pessoas que vai convidar para sua festa de aniversário, no conjunto de feriados no semestre, no conjunto de árvores de uma praça, no conjunto de roupas que vai precisar para uma viagem.

Elementos são os itens contidos no conjunto. Para designar os elementos de um conjunto, você deve escrevê-los em sequência, entre chaves e separados por vírgulas. Por exemplo, seja I o conjunto de seus irmãos. Se eles se chamam Mateus e Lavínia, o conjunto de seus irmãos é escrito da seguinte forma:

                              I = {Mateus, Lavínia}

Diagrama de Venn é uma representação gráfica na qual os elementos de um conjunto são ilustrados dentro de círculos. No diagrama, há sempre dois ou mais círculos, e cada círculo representa um conjunto.

Para desenhar um diagrama de Venn, comece traçando um retângulo, que representará o todo ou universo. Em seguida, desenhe dentro dele os círculos que representarão os conjuntos.

Por exemplo, suponha que você seja torcedor de um time de futebol que disputa um campeonato. Nesse caso, você pode considerar dois conjuntos de jogadores: os do “seu” time e os do time rival.

Conjuntos disjuntos, ou mutuamente exclusivos, são aqueles que não possuem elementos em comum. É o caso do exemplo que acabamos de ver.

 Há conjuntos que possuem elementos em comum, ou seja, um ou mais elementos pertencem simultaneamente a dois ou mais conjuntos. Por exemplo, imagine o conjunto D de animais domésticos e o conjunto F de felinos. O gato pertence aos dois conjuntos. 

 No diagrama de Venn, existe uma região onde os círculos se sobrepõem. Essa região é chamada de intersecção e representada por D∩F, que se lê D intersecção F.

 

Quando estamos interessados nos elementos de um conjunto ou de outro, dizemos que estamos interessados na união dos conjuntos. Por exemplo, se o diretor de uma escola deseja falar com alguém da comissão de formatura, formada por alunos (conjunto A) e professores (conjunto P), não importa se essa pessoa é aluno ou professor – o diretor está interessado em um elemento de A união P.

 A região correspondente à união é representada por A∪P, que se lê A união P.

 

Universo é o conjunto de todos os elementos possíveis. É geralmente indicado pela letra U. No primeiro exemplo que vimos, em que se suponha que você fosse torcedor de um time de futebol que disputa um campeonato, o universo poderia ser constituído por todos os jogadores de futebol.

Conjunto vazio é aquele que não possui nenhum elemento. Por exemplo, o conjunto de universitários analfabetos é vazio. Esse conjunto é indicado pela letra grega ∅ (lê-se fi). Podemos usar o conhecimento sobre conjunto para resolver problemas ¹.

Exemplo ²: Em um canil estão 24 cães: 12 são pretos, seis têm cauda curta e 15 têm pelos longos. Apenas um cão é preto, tem cauda curta e pelos longos. Dois cães são pretos e têm cauda curta, mas não têm pelos longos. Outros dois cães têm cauda curta e pelos longos, mas não são pretos. Se todos os cães do canil têm pelo menos uma das características citadas, quantos cães são pretos, com pelos longos, mas não têm cauda curta?

                                  Exemplo (2)
Em um canil, há 24 cães:

                             ·    12 são pretos ,

                            ·    6 têm cauda curta,

                            ·    15 têm pelos longos.

   Informações adicionais:

                  ·    Apenas 1 cão é preto, tem cauda curta e pelos longos.

                  ·    2 cães são pretos e têm cauda curta;  não têm pelos longos.

                   ·    2 cães têm cauda curta e pelos longos, mas não são pretos.

   Pergunta:

Quantos cães são pretos, têm pelos longos, mas não têm cauda curta?

·  O número de cães em cada categoria está escrito no respectivo círculo, com realce em amarelo.

·       O número de cães em cada interseção está em vermelho.

·     Pergunta-se o número (incógnita) de cães na interseção dos três círculos.

               

 

·       Usando os dados que estão ao lado dos círculos (com realce amarelo), faça as contas para determinar quantos cães estão em cada um dos conjuntos: pretos, cauda curta, pelos longos. Esses cálculos estão indicados em letras azuis.

·       Somando os números de cães em cada um dos conjuntos, você obtém o número de cães no canil:

9-x+2+1+x+1+2+12-x =24

·       Para achar x:

                                                        -x+x-x+9+2+1+1+2+12

                                                       27- x=24

             x=3

Três cães são pretos, têm pelos longos, mas não têm cauda curta

 Referências

1.    Working with Sets and Venn Diagrams. http://www.regentsprep.org/regents/math/algebra/ap2/lvenn.htm

2.    Elementary Test Prep: Math 4 Test (Grades 4) Draw a Picture

www.studyzone.org/testprep/math4/.../drawpict4l.cf..

Probabilidade de herdar doença autossômica dominante

Antes de ver o exemplo, veja em soniavieira@blogspot.com:

            Teorema de Bayes

              Testes diagnósticos: sensibilidade e especificidade.

Considere a porfiria, uma doença autossômica dominante. Toda pessoa afetada tem um genitor afetado e tem 50% de chance de transmitir o gene (e consequentemente a doença) para os filhos. Veja o heredograma, em que verde indica pessoa sem a doença e vermelho indica pessoa afetada.

 

Existe um teste para o diagnóstico precoce da doença, que tem sensibilidade  0,82 e especificidade é 0,963.

Situação 1: Uma pessoa teve resultado positivo no teste para a porfiria. Qual é a probabilidade de essa pessoa ter a doença?

Sem qualquer informação adicional, a resposta é óbvia: se a sensibilidade do teste (probabilidade de verdadeiros positivos no total de doentes) é 0,82, a probabilidade de essa pessoa ter porfiria é 0,82 ou 82%.

Situação 2: A porfiria é uma doença rara, que ocorre na população com probabilidade 0,01%. Se uma pessoa tomada ao acaso da população obtiver resultado positivo no teste para a doença, qual é a probabilidade de ela ter a doença?

Como a sensibilidade do teste é 0,82 e a especificidade é 0,963, a probabilidade de a pessoa, que teve resultado positivo no teste diagnóstico ter a doença deve ser obtida pelo teorema de Bayes. Veja o diagrama de árvore. Observando o diagrama, fica mais fácil calcular a probabilidade de a pessoa ter porfiria, dado que o teste positivou. é 0,22 OU 22%.

Situação 3: A porfiria é uma doença autossômica dominante. É dada a informação adicional de que uma pessoa que fez o teste tem um irmão germano com porfiria. Se o resultado  no teste foi positivo, qual é a probabilidade de essa pessoa ter a doença? 

Se uma pessoa, que tem um irmão com porfiria tiver resultado positivo no teste da doença, é possível obter a probabilidade de ela ter porfiria  pelo teorema de Bayes. Observe o diagrama de árvore e calcule a probabilidade pedida. É 95,7%

Situação 4: Uma pessoa  não conhece seu histórico genético familiar (digamos foi adotada bebê), mas um médico experiente tem o palpite de que a  probabilidade de essa pessoa ter a porfiria é 30%. Se a pessoa positivar no teste, qual é a probabilidade de essa pessoa ter essa doença? 

A probabilidade é obtida aplicando o teorema de Bayes. Veja o diagrama de árvore e o cálculo abaixo. É 90,4%.

Agora, pense um pouco: para a mesma pergunta – qual é a probabilidade de a pessoa ter a doença? Foram obtidas respostas  diferentes. Por quê?

O teorema de Bayes permite rever um valor calculado de probabilidade com base em informação anterior. Qual das respostas é a correta? Depende da situação:

1.     Na 1ª situação, a probabilidade de a pessoa ter a doença foi obtida apenas pela sensibilidade do teste (82%).

2.     Na 2ª situação, a probabilidade foi obtida considerando a baixa prevalência na população, conhecida por grandes levantamentos (surveys) feitos anteriormente (22%).

3.     Na 3ª situação, a probabilidade a priori foi obtida considerando, em seu cálculo, conhecimento de genética e a história familiar do paciente (95,7%).

4.     Na 4ª situação, a probabilidade foi obtida levando em conta o palpite (educated guess) do médico, ou seja, a partir de intuição clínica (90,4%).

                               IMPORTANTE

O teorema de Bayes permite incorporar conhecimentos anteriores aos fatos observados: usamos um valor de probabilidade a priori (obtida antes de saber o resultado do teste) para mais bem estimar uma probabilidade a posteriori, obtida dos dados observados. 

                           Este exemplo é de 
            Motulsky, H. Intuitive Biostatistics.Oxford University Press. 1995. P133-6.

O que é probabilidade?

    Lidamos com ideias sobre probabilidade no nosso dia a dia. Dizemos, por exemplo: “é provável que chova amanhã” ou “eu não tenho qualquer chance de passar nessa prova”. Mas também calculamos probabilidades.

     Quando alguém pergunta qual é a probabilidade de sair cara no jogo de moeda, a resposta vem fácil: 1/2 ou 50%. Como encontramos essa probabilidade? Pensamos assim: quando uma moeda é lançada, tanto pode sair cara como coroa; as duas faces não podem ocorrer ao mesmo tempo, mas têm a mesma chance. Logo, a probabilidade de sair cara no jogo de moeda é 1/2.

 Todo fenômeno probabilístico tem, como resultado, um evento (acontecimento), e o conjunto de eventos possíveis é chamado espaço amostral. Por exemplo, quando se joga um dado, a ocorrência de cada face é um evento e o espaço amostral é formado pelos seis eventos possíveis:  

                         

    Por definição (1), a probabilidade de um evento é dada pela medida de ocorrer esse evento, nas seguintes condições:

§  A probabilidade de qualquer evento varia entre zero e 1, inclusive.

§  A soma das medidas de todos os eventos que podem ocorrer em um espaço amostral é 1.

§  A probabilidade de um evento A é indicada por P(A).

    A definição apresentada, embora conste nos dicionários de estatística, pode ser de difícil compreensão para quem está iniciando os estudos de probabilidade. Por isso, recorremos à definição clássica, que, embora não seja abrangente, atende aos nossos propósitos.

    A probabilidade de ocorrer um evento com a característica A, representada por P(A), é definida como a razão entre o número de vezes em que o evento ocorre e o número total de n observações, feitas sob as mesmas condições.

    A definição que acabamos de ver, chamada por muitos de definição frequentista de probabilidade, é aplicada às situações que podem ser pensadas como repetíveis sob determinadas condições. Então, tiramos amostras da população para ter dados que permitam estimar probabilidades. Por exemplo, um médico(2) verificou que de 2.964 nascidos vivos, 73 tinham defeito ou doença séria. Com base nessa amostra, a estimativa da probabilidade de um recém-nascido ter defeito ou doença séria é aproximadamente 73/2964 ou cerca de 0,0246 (2,46%).

     O estudo das probabilidades possui ampla aplicação em diversas áreas da ciência, mas teve sua origem nos jogos de azar (3). As pessoas buscavam entender as “leis” que governavam esses jogos para aumentar suas chances de ganhar dinheiro em cassinos. Esse interesse levou os matemáticos a desenvolverem a teoria das probabilidades. Essa teoria nos mostra que eventos associados a probabilidades seguem um padrão de comportamento previsível a longo prazo, embora não seja possível antecipar resultados individuais.

    Na área da saúde, as probabilidades de danos e eventos adversos são frequentemente descritas como riscos. Muitos estudos já foram conduzidos para estimar esses riscos. Por exemplo, em uma amostra (4) de 30.195 registros hospitalares selecionados aleatoriamente, foram identificados 1.133 pacientes com lesões graves causadas por imprudência, negligência ou imperícia durante o tratamento médico. Assim, o risco estimado de lesão grave devido a erro médico nesse hospital é:

                              

 É importante observar que a definição clássica fornece apenas uma estimativa de probabilidade. Para que essa abordagem seja válida, é necessário que o número de eventos observados possa crescer indefinidamente. Isso torna inviável enquadrar, dentro dessa perspectiva, afirmações como: “A probabilidade de o Brasil ganhar a próxima Copa é 0,95”. Nessas situações, recorre-se à definição subjetiva de probabilidade. 

    A probabilidade subjetiva é um valor entre 0 e 1, que reflete um ponto de vista pessoal sobre a possibilidade de ocorrência de um determinado evento.

    É fundamental compreender que a probabilidade subjetiva não se limita a uma abordagem lógica de fenômenos aleatórios. Ela expressa o grau de crença de uma pessoa em relação a um desfecho específico. Embora não se baseie em cálculos formais, essa abordagem é racional e faz sentido quando é oferecida por alguém que possui conhecimento sobre o assunto.

    Assim, a probabilidade subjetiva é extremamente relevante em situações em que as informações disponíveis são limitadas e é necessário recorrer à intuição para tomar decisões.

    A principal desvantagem da definição subjetiva de probabilidade é o fato de ser pessoal. Por essa razão, em situações em que a frequência relativa pode ser calculada, a probabilidade subjetiva pode não ter nenhuma relação com os resultados observados na prática. Ainda assim, a probabilidade subjetiva é amplamente utilizada em decisões administrativas, aplicações financeiras e jogos de azar.

    Por fim, é comum que as pessoas interpretem probabilidades como porcentagens. Por exemplo, a maioria diria que a probabilidade de sair “cara” ao lançar uma moeda é 50%. No entanto, estatísticos preferem expressar probabilidades como números entre 0 e 1, pois essa notação é necessária em cálculos mais avançados.

    Se desejar expressar uma probabilidade como porcentagem, basta multiplicar o valor decimal por 100. Na prática, as probabilidades geralmente são mais intuitivas quando expressas dessa forma.

    Por exemplo, a administração de um hospital pode se interessar em acompanhar a porcentagem de leitos ocupados ao longo do tempo. Se um hospital possui 120 leitos e 87 deles estão ocupados, a porcentagem de ocupação é calculada como segue:

                      

                                                                   REFERÊNCIAS

            1.   http://stattrek.com/statistics/dictionary.aspx

      2.   ARENA, J. F. P. Estudo clínico-epidemiológico prospectivo das anomalias congênitas na população de Campinas, 1977. Tese (Doutorado) – FCM, Unicamp, Campinas

          3.   Os jogos de azar são antiquíssimos e foram praticados não só como apostas, mas também para prever o futuro, decidir conflitos, dividir heranças.

        4.   Leape, L. et al. The nature of adverse events in hospitalized patients: Results of the Harvard Medical Practice Study II- The New England Journal of Medicine Vol. 324 No. 6 Feb. 7, 1991

Meta-análise

Meta-análise (meta-analysis) significa “análise das análises”. É uma técnica de revisão da literatura que sintetiza, de forma objetiva, os achados de vários trabalhos clínicos de qualidade ¹. Para fazer uma meta-análise, o primeiro passo é levantar os trabalhos relevantes sobre o assunto que se quer analisar. Alguns analistas adotam o critério de pedir, a todo primeiro autor de bons trabalhos na área, quaisquer outros que tenha escrito, mesmo que não tenham sido publicados. A ideia é a de que a inclusão de trabalhos não publicados possa reduzir o potencial de viés explicado pela preferência dos editores por significância estatística.

Reunidos os artigos, passa-se ao segundo passo, que é a avaliação da qualidade. Essa avaliação deve ser feita por, pelo menos, dois pesquisadores independentes, usando folhas de verificação previamente organizadas. Os estudos não podem diferir muito quanto ao delineamento, isto é, devem ser combináveis. Portanto, os critérios de inclusão e de exclusão de artigos devem ser cuidadosamente especificados. É usual incluir apenas ensaios clínicos randomizados e estudos prospectivos porque se entende que outros tipos de estudo não são adequados, embora possam, eventualmente, ser considerados. As discordâncias entre avaliadores são resolvidas por consenso. Mas a validade da meta-análise depende, sobretudo, da similaridade dos estudos que foram combinados.

De posse dos artigos que passaram pelo critério de qualidade e podem ser combinados, passa-se à terceira fase em que, por procedimentos estatísticos, combinam-se os resultados de estudos clínicos individuais. A meta-análise então generaliza os resultados de estudos quantitativos.

É difícil fazer uma meta-análise, mas dela se tiram conclusões com base em uma série de bons artigos e de maneira objetiva, isto é, independentemente da opinião de seus autores. As metas-análises tornaram-se muito importantes para as ciências da saúde. No entanto, evidências obtidas por meio de meta-análise mostram, muitas vezes, notórias discrepâncias com as recomendações feitas por especialistas. Algumas das causas que poderiam explicar a falta de concordância entre resultado de meta-análises e recomendações dos especialistas:

 • Grande quantidade de ensaios clínicos: o número de ensaios clínicos randomizados na literatura de qualquer especialidade é muito grande para que um especialista da área possa ler e entender todos eles ou, até mesmo, a simples maioria.

• Ensaios clínicos randomizados erradamente conhecidos como “negativos”: alguns revisores podem não entender que um pequeno ensaio, cujos resultados não sejam estatisticamente significantes, não é, necessariamente, um ensaio negativo, no sentido de que sugere que o tratamento não funciona. Por outro lado, pode ser que alguns especialistas adotem sempre uma atitude conservadora em relação aos pequenos ensaios, mesmo que tenham mostrado resultados estatisticamente significantes, esperando a publicação de grandes ensaios.

 • Pouca ou nenhuma familiaridade com a meta-análise: a técnica estatística da meta-análise só ficou comum na literatura clínica recentemente. Portanto, muitos revisores podem não saber interpretar os resultados desse tipo de análise; outros talvez tenham reservas quanto ao processo de combinar os resultados de ensaios múltiplos.

 •  Confiança na própria experiência: um exemplo interessante de que confiar na própria experiência é sempre muito problemático é o fato, registrado, de os autores de revisões e capítulos de livros sobre enfarte do miocárdio terem apresentado a tendência de ignorar os trombolíticos, que provaram reduzir a mortalidade e se entusiasmar com a lidocaína, que não tem efeito. Isto se explica pelo fato de o clínico muitas vezes raciocinar apenas com base em alguns eventos que presenciou, de baixa taxa de ocorrência. No primeiro caso, dos trombolíticos, os médicos podem ter visto o efeito colateral da hemorragia, depois de tratar alguns poucos pacientes, ou podem ter ouvido sobre isso; no segundo caso, da lidocaína, eles podem ter visto arritmias ventriculares que imaginaram ser precursor de morte súbita, diminuir com a medicação.

 •  Disponibilidade no mercado: A disponibilidade da droga no mercado facilita a prescrição dessa droga para outro uso, que não aquele para a qual foi desenvolvida (off-label). Os betabloqueadores são bom exemplo disso, porque foram recomendados para uso em uma grande variedade de condições cardiovasculares. Logo foram prescritos para reduzir a mortalidade nos casos de infarto do miocárdio, com muito mais frequência do que vasodilatadores e anticoagulantes, dois tipos de drogas cuja eficiência na redução da mortalidade já era conhecida.

 

Finalmente, cabe enfatizar que os ensaios clínicos randomizados multicêntricos ou aqueles abalizados numa meta-análise constituem, sem dúvida alguma, o “padrão ouro” para comparar intervenções. Mas o FDA⁴ faz, no caso de drogas, mais exigências para ter evidência substancial, que define como a evidência obtida de investigação adequada e bem controlada, incluindo ensaios clínicos conduzidos por especialistas qualificados e cientificamente bem treinados, com experiência na avaliação da eficácia da droga considerada.

                               Referências

1. Hunter, J. E. & Schimidt, F. I. “Methods of meta-analysis”, Newbury Park, CA, Sage, 1990.

2.  Hedges, L. V.; Olkin, I., Statistical Methods For Meta-Analysis; Orlando: Academic Press, 1985.

3.  Antman, E. M. et al., “A Comparison of Results of Meta-analyses of Randomized Control Trials and Recommendations of Clinical Experts”; JAMA, 1992, V. 268, nº 2. 240 -248.

4.  Food, Drug, and Cosmetic Act, chapter 5, subchapter A, section 501

 

 

Randomização blocada

    Nos ensaios clínicos randomizados, os participantes são designados aos diferentes braços do ensaio de forma aleatória. Esse procedimento pode resultar em ensaios desbalanceados. Por exemplo, se duas intervenções, A e B, são designadas totalmente ao acaso para 100 participantes, pode acontecer de a intervenção A ser sorteada para, por exemplo, 68 participantes e a intervenção B para os outros 32. O ensaio ficaria desbalanceado porque a intervenção A teria mais que o dobro de participantes. Para garantir que o número de participantes designados para cada intervenção fique próximo, pode ser feita a randomização blocada.

 

Randomização blocada (blocked randomization) é o modelo de intervenção em que os participantes – no momento em que se apresentam – são organizados em blocos.  O número de participantes por bloco é igual ou múltiplo do número de braços do ensaio, mas sempre o mesmo em todos os blocos. Os participantes são designados ao acaso aos diferentes braços do ensaio, mas dentro dos blocos.

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Exemplo

    Para comparar duas intervenções, A e B, os blocos podem ser formados por 2, ou 4, ou 6, ou 8 etc. participantes. Se forem organizados blocos de quatro participantes, cada bloco terá dois participantes submetidos à intervenção A e dois submetidos à intervenção B. Essas intervenções são designadas aos participantes de um mesmo bloco ao acaso. Pode ocorrer qualquer uma das sequências: AABB; ABAB, BAAB, BABA, BBAA, ABBA; na figura, um bloco com a primeira dessas sequências.

    Se forem 100 os participantes, o ensaio terá 25 blocos de quatro participantes cada um. Serão designados ao acaso dois participantes para a intervenção A e dois para a intervenção B em cada bloco, como mostra a figura dada em seguida.

 

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    A grande vantagem da randomização blocada é garantir número balanceado de participantes nos diferentes braços do ensaio. Mas tem outras vantagens: 1. Se os participantes forem diferentes porque o tempo de recrutamento é necessariamente longo, se eles vierem de lugares diferentes ou se os mais doentes forem primeiro atendidos; nesses casos: 1. a randomização blocada produz braços mais comparáveis. 2. a randomização blocada garante número equilibrado de participantes por intervenção, caso o ensaio seja suspenso.

 A desvantagem do uso de randomização blocada é o procedimento para a randomização, que é mais complicado, e a análise estatística, mais difícil. Alguns pesquisadores procedem à randomização blocada e depois a ignoram na análise, o que está errado. É preciso que a análise estatística seja coerente com o delineamento.

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 Exemplo da literatura

 

       Para comparar a velocidade de ação de duas drogas (ticagrelor e clopidogrel) indicadas para prevenir a formação de coágulos de sangue que possam causar infarto agudo do miocárdio ou acidente vascular cerebral (AVC), foi conduzido um ensaio clínico¹. Foram recrutados 154 pacientes, após triagem. Todos eles fizeram washout, mas 31 foram dispensados logo em seguida, devido a falhas de avaliação na triagem.

   Os 123 pacientes restantes entraram no ensaio sequencialmente. A proposta era ter 12 pacientes submetidos a placebo. Organizou-se, então, uma randomização blocada até se conseguir 12 participantes no braço placebo. Como havia duas drogas em comparação, ticagrelor e clopidogrel, mais o braço placebo, foram organizados seis blocos de seis pacientes.

       Quando se constituiu o primeiro bloco com seis pacientes, foi sorteado ticagrelor para dois, clopidogrel para outros dois e os dois pacientes restantes receberam placebo. O mesmo procedimento foi adotado para outros cinco blocos. Conseguidos os 12 pacientes submetidos ao placebo, passou-se a designar apenas as duas drogas, aleatoriamente, aos demais participantes do ensaio.

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 Referência

 

Paul A. Gurbel, Kevin P. Bliden, Kathleen Butler, Udaya S. Tantry, Tania Gesheff, Cheryl Wei, Renli Teng, Mark J. Antonino, Shankar B. Patil, Arun Karunakaran, Dean J. Kereiakes, Cordel, Parris. The ONSET/OFFSET Study:Effects of Ticagrelor Versus Clopidogrel in Patients With Stable Coronary Artery Disease Assessment of the ONSET and OFFSET of the Antiplatelet. Circulation. 2009; 120:2577-2585.