Ensaio clínico: definição revista pelo NIH

Estudos clínicos são pesquisas que usam seres humanos para avaliar resultados biomédicos ou relacionados à saúde. São subdivididos em ensaios clínicos (clinical trials), mais modernamente referidos como estudos de intervenção (interventional studies) e estudos observacionais (observational studies).

A definição de ensaio clínico, dada pelo National Institute of Health (NIH) até final de 2014 era a que segue:

Ensaio clínico (clinical trial) ou estudo de intervenção (interventional study) é um estudo clínico no qual os participantes são designados para receber uma ou mais intervenções (ou nenhuma intervenção), para que os pesquisadores possam avaliar os efeitos dessas intervenções em resultados biomédicos ou relacionados à saúde. O procedimento para designar as intervenções (ou nenhuma intervenção) é estabelecido no protocolo. Essa definição foi encontrada em:

Veja em: 

Veja mais detalhes em:

              Glossary of Common Site Terms. http://clinicaltrials.gov/ct2/about-studies/glossary. Acesso em 10 de junho de                     2014.

O NIH reviu essa definição de "ensaio clínico" para mais bem distinguir esse tipo de ensaio de outros e melhorar a precisão das informações que coleta. A revisão não se destina, portanto, a ampliar o âmbito da categoria de ensaios clínicos, mas ajudar os pesquisadores a cumprir com todas as suas obrigações e mais bem garantir que o NIH está fazendo a supervisão adicional, que é necessária no caso dos ensaios clínicos.

Veja em: Notice of Revised NIH Definition of Clinical Trial - National ...https://grants.nih.gov/grants/.../NOT-OD-15-015.ht...

Nova definição do NIH para ensaio clínico:

Pesquisa¹ na qual um ou mais participantes humanos² são designados prospectivamente³ para uma ou mais intervenções⁴ (que podem ser placebo ou outro controle) para avaliar os efeitos dessas intervenções sobre os resultados biomédicos ou comportamentais relacionadas com a saúde⁵.

                                      Veja as chamadas:

¹ Pesquisa: significa investigação sistemática, que inclua desenvolvimento, teste e avaliação, planejada para desenvolver ou contribuir com o conhecimento generalizável.

² Participante humano: significa pessoa viva sobre o qual o pesquisador (seja profissional ou estudante) obtêm, conduzindo uma pesquisa, dados da pessoa por meio de intervenção ou interação, ou então informação pessoal identificável.

³ Designados prospectivamente: significa processo pré-definido que determina como designar os participantes de pesquisa (individualmente ou em grupos) para os braços (intervenção, placebo ou outro controle) de um ensaio clínico (por exemplo, por randomização), conforme especificado no protocolo aprovado.

⁴ Intervenção é a manipulação do participante de pesquisa ou de seu ambiente com o propósito de modificar um ou mais processos biomédicos ou comportamentais relacionadas à saúde e / ou desfechos. Os exemplos incluem: medicamentos / moléculas pequenas / compostos; produtos biológicos; dispositivos; procedimentos (por exemplo, técnicas cirúrgicas); sistemas de distribuição (por exemplo, a telemedicina, entrevistas face a face); estratégias para mudar comportamentos relacionados à saúde (por exemplo, dieta, terapia cognitiva, exercícios, desenvolvimento de novos hábitos); estratégias de tratamento; estratégias de prevenção; estratégias de diagnóstico.

  ⁵ Resultado biomédico ou comportamental relacionada à saúde é a meta pré-definida (s) ou estado (s) que refletem o efeito de uma ou mais intervenções sobre o estado ou qualidade de vida biomédica ou comportamental dos participantes de pesquisa. Os exemplos incluem: mudanças positivas ou negativas a parâmetros fisiológicos ou biológicos (por exemplo, melhoria da capacidade pulmonar, expressão gênica); mudanças positivas ou negativas em parâmetros psicológicos ou de desenvolvimento neurológico (por exemplo, a intervenção na mudança de humor de  fumantes; compreensão de leitura e / ou retenção da informação); mudanças positivas ou negativas a processos de doença; mudanças positivas ou negativas a comportamentos relacionados à saúde; mudanças positivas ou negativas na qualidade de vida.

Probabilidade: um problema com variável aleatória contínua

  Modelos de probabilidade são representações matemáticas de ensaios aleatórios. Descrevem os resultados possíveis (eventos) dos ensaios aos quais se referem e fornecem as probabilidades associadas a todos esses eventos.

 Considere o jogo de uma moeda, exemplo comum nos textos de estatística. Nesse caso, os eventos possíveis são dois: cara e coroa (ou sim e não, ou 0 e 1). A cada um desses eventos está associada probabilidade ½ (considerando que a moeda é bem balanceada).

 Todo fenômeno probabilístico tem, portanto, um evento (E) como resultado e o conjunto de eventos possíveis constitui o espaço (S), que tem probabilidade igual a 1. Logo, probabilidade varia entre zero e 1, inclusive.

Os cursos de introdução à teoria de probabilidades limitam-se aos exercícios com modelos discretos, como bolas de urna e número de filhos. No entanto, em muitas aplicações práticas as variáveis ​​aleatórias são contínuas.  São exemplos: a altura das pessoas, o tempo de vida de uma bateria, a quantidade de chuva por mês em determinada cidade, o tempo até a ocorrência da próxima erupção de um vulcão e assim por diante.

 Os exemplos pretendem deixar claro que as variáveis ​​aleatórias discretas só podem assumir número discreto de valores, enquanto as variáveis ​​aleatórias contínuas assumem qualquer valor num dado intervalo. Portanto, só faz sentido falar sobre a probabilidade de uma variável aleatória contínua quando o valor da variável está definido dentro de algum intervalo. É o que acontece quando se estuda a distribuição normal.

   O estudo de probabilidades de modelos contínuos difere do estudo de probabilidades em que os eventos são discretos. Não se contam eventos, mas se associa medida 1 ao espaço (S) e se faz a medição do espaço do evento E dentro do espaço S. Um exemplo clássico ilustra bem essa questão.

Exemplo

Dois amigos combinam um encontro em determinada hora, mas cada um poderá chegar ao local com até uma hora de demora. Quem chegar em primeiro lugar espera pelo outro por ¼ de hora e irá embora se o outro não chegar nesse quarto de hora. Nenhum deles chegará antes da hora, nem chegará depois de uma hora da hora marcada. Qual é a probabilidade de eles se encontrarem?

    Pense o espaço (S) como um quadrado de área igual a 1, no sistema de eixos cartesianos. Vamos representar, no eixo das abscissas, os tempos em que um dos amigos pode chegar e no eixo das ordenadas os tempos em que o outro pode chegar. Veja a figura. O evento (E) de interesse, isto é, que os dois amigos se encontrem, exige que estejam no local nos intervalos de ¼ de hora que um deve esperar pelo outro. Na figura abaixo, esse evento é a área escurecida.

O espaço (S) tem medida 1. Na figura, é fácil ver que os dois triângulos claros têm medidas iguais. A área de um triângulo é dada por:

        Dois triângulos, juntos, têm área:

        Então a probabilidade de os amigos se encontrarem é:

Veja:

1.Dimitri B. Bertsekas e John N Tsitsiklis. Introduction to probability. MIT, Cambrige, Mass.www.math.unibielefeld.de/.../Introduction%20to%20probability.pdf

2.Henk Tijms. Vrije Understanding Probability. Third edition, Cambridge University Press. University, Amsterdam. Second edition 2007. personal.vu.nl/h.c.tijms/ContentsUP3ed.pdf

Clinical trials (Estudos clínicos)

Estudos clínicos são feitos com seres humanos. Embora a experimentação com animais e plantas possa ser feita com metodologia e técnicas estatísticas similares, os estudos clínicos têm algumas peculiaridades: é preciso o consentimento esclarecido do participante em potencial, que tem o direito de se recusar a participar – e, mesmo que aceite – tem o direito de se retirar a qualquer momento, sem prejuízo para si próprio.

As regras e os princípios dos quais derivam os procedimentos que devem ser adotados nos estudos clínicos precisam ser obedecidos. Falhas na imposição de critérios de elegibilidade, na determinação do tamanho da amostra, no bom balanceamento dos grupos em comparação, na avaliação dos desfechos modificam os resultados. E a falta de ética é imperdoável.

No Brasil, o Conselho Nacional de Saúde (CNS),¹ órgão subordinado ao Ministério da Saúde, dita, por meio de resoluções, as normas e diretrizes regulamentadoras de pesquisas que envolvam seres humanos na área de saúde ². A Resolução ³ CNS nº 466 de 12 de dezembro de 2012 é uma nova versão da Resolução CNS nº 196 de 10 de outubro de 1996⁴, pois nela faz modificações e inclusões ⁵. A razão de a Resolução CNS 196/96 ser citada aqui é o fato de ela ser o principal marco regulatório da pesquisa com seres humanos no Brasil, pois introduziu termos e definições com os quais os pesquisadores rapidamente se familiarizaram. A Resolução CNS 196/96 é referida em resoluções complementares do próprio CNS e é muito conhecida entre pesquisadores brasileiros, que a chamam informalmente de a “um-nove-meia”.

A pessoa que se submete a um programa de pesquisa no Brasil é denominada participante de pesquisa, embora muitos textos ainda se refiram ao sujeito de pesquisa, termo inadequado porque remete à ideia de sujeição, submissão, acatamento.

Todo estudo clínico deve ser pautado em um protocolo de pesquisa. Toda pessoa que aceita ser submetida a estudo clínico precisa assinar um Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE), cujo modelo deve estar anexado ao protocolo de pesquisa. O protocolo deve ser submetido à apreciação de um Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) e, em certas circunstâncias previstas pelas normas do CNS-MS, à Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP). Essa terminologia está na Resolução CNS nº 466 de 12 de dezembro de 2012. Explicações adicionais podem ser encontradas em:

O tamanho da amostra (número de participantes) dos estudos clínicos deve ser determinado por critério estatístico, mas os pesquisadores devem recrutar mais participantes do que precisam, prevendo a eventual perda (dropouts) por falta de vontade de cooperar, mudança de endereço, desistência etc.. Só com amostra de tamanho adequado podem ser alcançados resultados confiáveis.

No planejamento de um estudo clínico é importante escrever com detalhes os critérios de elegibilidade. Esses critérios devem ser buscados no processo de triagem. As pessoas são convidadas para participar da pesquisa somente depois de ter sido verificada a elegibilidade (elegibility).

 Procede-se, então, ao recrutamento (recruitment), mas só as pessoas que tenham concordado em se submeter ao estudo clínico que tenham e assinado o TCLE participam.

De qualquer forma, entre o recrutamento do paciente após triagem e o início do estudo sempre decorre certo período, denominado período introdutório ou período de pré-randomização (run-in). O pesquisador deve empenhar-se em verificar, nesse período, se o participante atende, de fato, aos critérios de elegibilidade. Participantes que não atendam aos critérios devem ser excluídos. Procede-se, então, à matrícula (enrollment) das pessoas como participantes de pesquisa e tomam-se as linhas de base (baselines), para início do trabalho. Dados levantados até a matrícula não podem ser usados na análise dos resultados. 

Referências

1.    Ver: htpp://conselho.saude.gov.br. Acesso em 18 de novembro de 2013.

2.    No uso da competência que lhe é outorgada pelo Decreto n° 93.933 de 14 de janeiro de 1987.

3.    Ver: htpp://conselho.saude.gov.br.br/resolucoes/2012/Reso466. Acesso em 18 de novembro de 2013

4.    Ver: htpp://conselho.saude.gov.br.br/23_out_versao_final_196_ Acesso em 18 de novembro de 2013

5.    Andrade, SMO. Resolução nº 466/12 e Resolução nº 196/96: elementos diferenciais. Campo Grande, junho de 2013. www.uems.br/conselhodeetica/arquivos/19. Acesso em 23 de junho de 2014.