Ensaio clínico: definição revista pelo NIH

Estudos clínicos são pesquisas que usam seres humanos para avaliar resultados biomédicos ou relacionados à saúde. São subdivididos em ensaios clínicos (clinical trials), mais modernamente referidos como estudos de intervenção (interventional studies) e estudos observacionais (observational studies).

A definição de ensaio clínico, dada pelo National Institute of Health (NIH) até final de 2014 era a que segue:

Ensaio clínico (clinical trial) ou estudo de intervenção (interventional study) é um estudo clínico no qual os participantes são designados para receber uma ou mais intervenções (ou nenhuma intervenção), para que os pesquisadores possam avaliar os efeitos dessas intervenções em resultados biomédicos ou relacionados à saúde. O procedimento para designar as intervenções (ou nenhuma intervenção) é estabelecido no protocolo. Essa definição foi encontrada em:

Veja em: 

Veja mais detalhes em:

              Glossary of Common Site Terms. http://clinicaltrials.gov/ct2/about-studies/glossary. Acesso em 10 de junho de                     2014.

O NIH reviu essa definição de "ensaio clínico" para mais bem distinguir esse tipo de ensaio de outros e melhorar a precisão das informações que coleta. A revisão não se destina, portanto, a ampliar o âmbito da categoria de ensaios clínicos, mas ajudar os pesquisadores a cumprir com todas as suas obrigações e mais bem garantir que o NIH está fazendo a supervisão adicional, que é necessária no caso dos ensaios clínicos.

Veja em: Notice of Revised NIH Definition of Clinical Trial - National ...https://grants.nih.gov/grants/.../NOT-OD-15-015.ht...

Nova definição do NIH para ensaio clínico:

Pesquisa¹ na qual um ou mais participantes humanos² são designados prospectivamente³ para uma ou mais intervenções⁴ (que podem ser placebo ou outro controle) para avaliar os efeitos dessas intervenções sobre os resultados biomédicos ou comportamentais relacionadas com a saúde⁵.

                                      Veja as chamadas:

¹ Pesquisa: significa investigação sistemática, que inclua desenvolvimento, teste e avaliação, planejada para desenvolver ou contribuir com o conhecimento generalizável.

² Participante humano: significa pessoa viva sobre o qual o pesquisador (seja profissional ou estudante) obtêm, conduzindo uma pesquisa, dados da pessoa por meio de intervenção ou interação, ou então informação pessoal identificável.

³ Designados prospectivamente: significa processo pré-definido que determina como designar os participantes de pesquisa (individualmente ou em grupos) para os braços (intervenção, placebo ou outro controle) de um ensaio clínico (por exemplo, por randomização), conforme especificado no protocolo aprovado.

⁴ Intervenção é a manipulação do participante de pesquisa ou de seu ambiente com o propósito de modificar um ou mais processos biomédicos ou comportamentais relacionadas à saúde e / ou desfechos. Os exemplos incluem: medicamentos / moléculas pequenas / compostos; produtos biológicos; dispositivos; procedimentos (por exemplo, técnicas cirúrgicas); sistemas de distribuição (por exemplo, a telemedicina, entrevistas face a face); estratégias para mudar comportamentos relacionados à saúde (por exemplo, dieta, terapia cognitiva, exercícios, desenvolvimento de novos hábitos); estratégias de tratamento; estratégias de prevenção; estratégias de diagnóstico.

  ⁵ Resultado biomédico ou comportamental relacionada à saúde é a meta pré-definida (s) ou estado (s) que refletem o efeito de uma ou mais intervenções sobre o estado ou qualidade de vida biomédica ou comportamental dos participantes de pesquisa. Os exemplos incluem: mudanças positivas ou negativas a parâmetros fisiológicos ou biológicos (por exemplo, melhoria da capacidade pulmonar, expressão gênica); mudanças positivas ou negativas em parâmetros psicológicos ou de desenvolvimento neurológico (por exemplo, a intervenção na mudança de humor de  fumantes; compreensão de leitura e / ou retenção da informação); mudanças positivas ou negativas a processos de doença; mudanças positivas ou negativas a comportamentos relacionados à saúde; mudanças positivas ou negativas na qualidade de vida.

Probabilidade: um problema com variável aleatória contínua

  Modelos de probabilidade são representações matemáticas de ensaios aleatórios. Descrevem os resultados possíveis (eventos) dos ensaios aos quais se referem e fornecem as probabilidades associadas a todos esses eventos.

 Considere o jogo de uma moeda, exemplo comum nos textos de estatística. Nesse caso, os eventos possíveis são dois: cara e coroa (ou sim e não, ou 0 e 1). A cada um desses eventos está associada probabilidade ½ (considerando que a moeda é bem balanceada).

 Todo fenômeno probabilístico tem, portanto, um evento (E) como resultado e o conjunto de eventos possíveis constitui o espaço (S), que tem probabilidade igual a 1. Logo, probabilidade varia entre zero e 1, inclusive.

Os cursos de introdução à teoria de probabilidades limitam-se aos exercícios com modelos discretos, como bolas de urna e número de filhos. No entanto, em muitas aplicações práticas as variáveis ​​aleatórias são contínuas.  São exemplos: a altura das pessoas, o tempo de vida de uma bateria, a quantidade de chuva por mês em determinada cidade, o tempo até a ocorrência da próxima erupção de um vulcão e assim por diante.

 Os exemplos pretendem deixar claro que as variáveis ​​aleatórias discretas só podem assumir número discreto de valores, enquanto as variáveis ​​aleatórias contínuas assumem qualquer valor num dado intervalo. Portanto, só faz sentido falar sobre a probabilidade de uma variável aleatória contínua quando o valor da variável está definido dentro de algum intervalo. É o que acontece quando se estuda a distribuição normal.

   O estudo de probabilidades de modelos contínuos difere do estudo de probabilidades em que os eventos são discretos. Não se contam eventos, mas se associa medida 1 ao espaço (S) e se faz a medição do espaço do evento E dentro do espaço S. Um exemplo clássico ilustra bem essa questão.

Exemplo

Dois amigos combinam um encontro em determinada hora, mas cada um poderá chegar ao local com até uma hora de demora. Quem chegar em primeiro lugar espera pelo outro por ¼ de hora e irá embora se o outro não chegar nesse quarto de hora. Nenhum deles chegará antes da hora, nem chegará depois de uma hora da hora marcada. Qual é a probabilidade de eles se encontrarem?

    Pense o espaço (S) como um quadrado de área igual a 1, no sistema de eixos cartesianos. Vamos representar, no eixo das abscissas, os tempos em que um dos amigos pode chegar e no eixo das ordenadas os tempos em que o outro pode chegar. Veja a figura. O evento (E) de interesse, isto é, que os dois amigos se encontrem, exige que estejam no local nos intervalos de ¼ de hora que um deve esperar pelo outro. Na figura abaixo, esse evento é a área escurecida.

O espaço (S) tem medida 1. Na figura, é fácil ver que os dois triângulos claros têm medidas iguais. A área de um triângulo é dada por:

        Dois triângulos, juntos, têm área:

        Então a probabilidade de os amigos se encontrarem é:

Veja:

1.Dimitri B. Bertsekas e John N Tsitsiklis. Introduction to probability. MIT, Cambrige, Mass.www.math.unibielefeld.de/.../Introduction%20to%20probability.pdf

2.Henk Tijms. Vrije Understanding Probability. Third edition, Cambridge University Press. University, Amsterdam. Second edition 2007. personal.vu.nl/h.c.tijms/ContentsUP3ed.pdf

Clinical trials (Estudos clínicos)

Estudos clínicos são feitos com seres humanos. Embora a experimentação com animais e plantas possa ser feita com metodologia e técnicas estatísticas similares, os estudos clínicos têm algumas peculiaridades: é preciso o consentimento esclarecido do participante em potencial, que tem o direito de se recusar a participar – e, mesmo que aceite – tem o direito de se retirar a qualquer momento, sem prejuízo para si próprio.

As regras e os princípios dos quais derivam os procedimentos que devem ser adotados nos estudos clínicos precisam ser obedecidos. Falhas na imposição de critérios de elegibilidade, na determinação do tamanho da amostra, no bom balanceamento dos grupos em comparação, na avaliação dos desfechos modificam os resultados. E a falta de ética é imperdoável.

No Brasil, o Conselho Nacional de Saúde (CNS),¹ órgão subordinado ao Ministério da Saúde, dita, por meio de resoluções, as normas e diretrizes regulamentadoras de pesquisas que envolvam seres humanos na área de saúde ². A Resolução ³ CNS nº 466 de 12 de dezembro de 2012 é uma nova versão da Resolução CNS nº 196 de 10 de outubro de 1996⁴, pois nela faz modificações e inclusões ⁵. A razão de a Resolução CNS 196/96 ser citada aqui é o fato de ela ser o principal marco regulatório da pesquisa com seres humanos no Brasil, pois introduziu termos e definições com os quais os pesquisadores rapidamente se familiarizaram. A Resolução CNS 196/96 é referida em resoluções complementares do próprio CNS e é muito conhecida entre pesquisadores brasileiros, que a chamam informalmente de a “um-nove-meia”.

A pessoa que se submete a um programa de pesquisa no Brasil é denominada participante de pesquisa, embora muitos textos ainda se refiram ao sujeito de pesquisa, termo inadequado porque remete à ideia de sujeição, submissão, acatamento.

Todo estudo clínico deve ser pautado em um protocolo de pesquisa. Toda pessoa que aceita ser submetida a estudo clínico precisa assinar um Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE), cujo modelo deve estar anexado ao protocolo de pesquisa. O protocolo deve ser submetido à apreciação de um Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) e, em certas circunstâncias previstas pelas normas do CNS-MS, à Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP). Essa terminologia está na Resolução CNS nº 466 de 12 de dezembro de 2012. Explicações adicionais podem ser encontradas em:

O tamanho da amostra (número de participantes) dos estudos clínicos deve ser determinado por critério estatístico, mas os pesquisadores devem recrutar mais participantes do que precisam, prevendo a eventual perda (dropouts) por falta de vontade de cooperar, mudança de endereço, desistência etc.. Só com amostra de tamanho adequado podem ser alcançados resultados confiáveis.

No planejamento de um estudo clínico é importante escrever com detalhes os critérios de elegibilidade. Esses critérios devem ser buscados no processo de triagem. As pessoas são convidadas para participar da pesquisa somente depois de ter sido verificada a elegibilidade (elegibility).

 Procede-se, então, ao recrutamento (recruitment), mas só as pessoas que tenham concordado em se submeter ao estudo clínico que tenham e assinado o TCLE participam.

De qualquer forma, entre o recrutamento do paciente após triagem e o início do estudo sempre decorre certo período, denominado período introdutório ou período de pré-randomização (run-in). O pesquisador deve empenhar-se em verificar, nesse período, se o participante atende, de fato, aos critérios de elegibilidade. Participantes que não atendam aos critérios devem ser excluídos. Procede-se, então, à matrícula (enrollment) das pessoas como participantes de pesquisa e tomam-se as linhas de base (baselines), para início do trabalho. Dados levantados até a matrícula não podem ser usados na análise dos resultados. 

Referências

1.    Ver: htpp://conselho.saude.gov.br. Acesso em 18 de novembro de 2013.

2.    No uso da competência que lhe é outorgada pelo Decreto n° 93.933 de 14 de janeiro de 1987.

3.    Ver: htpp://conselho.saude.gov.br.br/resolucoes/2012/Reso466. Acesso em 18 de novembro de 2013

4.    Ver: htpp://conselho.saude.gov.br.br/23_out_versao_final_196_ Acesso em 18 de novembro de 2013

5.    Andrade, SMO. Resolução nº 466/12 e Resolução nº 196/96: elementos diferenciais. Campo Grande, junho de 2013. www.uems.br/conselhodeetica/arquivos/19. Acesso em 23 de junho de 2014.

PRECISÃO DA MEDIÇÃO

A maioria das pessoas pressente apenas vagamente que medições têm precisão limitada. Mas o que significa precisão?

Precisão de uma medida refere-se ao número de algarismos significativos ou ao número de casas decimais registrados nos resultados das medições. Mesmo que um operador meça tão precisamente quanto possível, o resultado não poderá ter precisão maior do que as limitações impostas pelo instrumento de medida e/ou pelas condições em que as medidas são tomadas.

Questão: Três pessoas mediram os lados de uma folha de papel comum com uma régua de plástico, para calcular a área. Veja os resultados que elas obtiveram. O que você acha?

●      A primeira pessoa obteve as medidas: 23 cm por 16 cm. A área é 368 cm².

●      A segunda pessoa obteve as medidas: 23,3 cm por 16,2 cm. Área: 377,46 cm².

●      A terceira pessoa obteve as medidas: 23,28 cm x 16,17 cm. Área: 376, 4376 cm².

Resposta: Se o pedaço de papel for comum e a régua for de plástico, graduada em centímetros e com marcações largas, não se espera que uma pessoa meça com aproximação de centésimo de centímetros. Portanto, o resultado apresentado pela terceira pessoa não é razoável – nem pense em julgá-lo preciso. A área calculada pela segunda pessoa é altamente duvidosa: com uma régua de plástico graduada em centímetros, é possível ler décimos de centímetro? A primeira resposta é a melhor.

Importante: Quando informamos o resultado de uma medição, devemos considerar a precisão do instrumento. Portanto, quando um operador afirma que a medida é 15,4 centímetros, está dizendo que a medida real é maior do que 15,35000... cm e menor do que 15,45000.... cm. Se for necessário dizer isto explicitamente, deve escrever:

(15,4 ± 0,05) cm.

Precisão no resultado da multiplicação

O que acontece quando números são multiplicados? Existe uma tendência de as pessoas assumirem, sem pensar muito sobre o assunto, que mais casas decimais em um produto significam que a área calculada é mais precisa do que as próprias medidas usadas para calculá-la.

Questão: Um retângulo tem 13,3 ± 2,0cm de comprimento por 6,2 ± 2,0cm de largura. Qual é a área?

Resposta: Os valores mínimos para as medidas feitas são 13,1cm de comprimento e 6,0 cm de largura. Considerando esses valores, a área mínima é

Os valores máximos para as medidas feitas são 13,5 cm de comprimento e 6,4 cm de largura. Considerando esses valores, a área máxima é

               A média dos dois valores calculados para a área do retângulo é

Como a diferença entre a área máxima e a média é 3,9cm², a área deve ser escrita como segue:

(82,5 ± 3,9) cm².

Algarismos significativos

Se os cálculos forem feitos levando em conta os algarismos significativos, tudo fica mais fácil. Assim, as medidas 5 cm, 5,0 cm e 5,00 cm têm 1, 2 e 3 dígitos significativos, respectivamente.

Questão: Os lados de um retângulo medem 123,3 cm por 46,2 cm. A precisão das medidas é dada pelos dígitos significativos, quatro e três, respectivamente. Com quantos algarismos significativos deve ser dada a área?

Resposta: O produto 5.696,46 deve ser arredondado para o número de dígitos significativos da medida feita com menor precisão, ou seja, três dígitos. O resultado é 5.700 cm² para três dígitos significativos. Isto precisa ser dito explicitamente porque não há maneira de saber, olhando o número 5700, se ele tem 2, 3 ou 4 dígitos significativos. Por outro lado, se for possível escrever 0,570 m², é melhor, porque esse número tem, evidentemente, precisão de três dígitos significativos.

Questão: Quantos algarismos significativos (1, 2, 3 ou 4) tem a medida 5000 cm?

Resposta: O problema só é eliminado se for usada notação científica. Se isso não for feito, é impossível saber quantos algarismos significativos tem uma medida como 5000 cm, a menos que a precisão seja indicada por extenso: 5000 cm para três dígitos significativos.

VEJA TAMBÉM, NESTE BLOG, DÍGITOS SIGNIFICATIVOS

O que é estudo de caso?

     

É comum conceituar estudo de caso como o relato sobre uma única pessoa (um “caso clínico” como aqueles descritos por Freud), uma instituição (como um hospital), um programa (como o Bolsa Família) ou um evento (a eleição do reitor de uma universidade). Esses estudos tratam fenômenos singulares ou originais – e não devem ser meras entrevistas de algumas pessoas às quais o pesquisador tem acesso.

No estudo de caso, o pesquisador se propõe a apresentar uma situação ou condição singular ou original, em profundidade e no contexto da vida real.

Para fazer um estudo de caso, é preciso estabelecer objetivos, justificativa e apresentar a literatura de apoio. Ainda é importante estabelecer os limites de busca como, por exemplo, período de tempo coberto pelo estudo, lugar ou espaço geográfico em que serão feitas as observações e as evidências que serão coletadas.

Mas todo estudo de caso começa, necessariamente, com a definição do caso a ser estudado. Se o caso for selecionado não por ser representativo de outros casos, mas porque é único, dizemos que é um caso intrínseco.

Exemplo

Foi conduzido um estudo de caso¹ intrínseco para estudar um casal de velhos dementes, com a finalidade de entender o impacto da demência sobre a vida diária deles e de seus parentes.

Se o caso for selecionado por ser “típico”, o que permite ao pesquisador estudar mais o fenômeno do que o caso em si, dizemos que é um caso instrumental. Se forem estudados vários casos, cuidadosamente selecionados, estamos diante de um caso coletivo ou casos múltiplos.

Exemplo

Para mais bem entender as representações sobre ensino de estatística², foi conduzido um estudo de caso instrumental entrevistando professores de estatística da Unicamp.

  Os estudos de caso ainda podem ser³:

·         Descritivos

·         Explicativos

·         Exploratórios

                                      Estudos descritivos

Objetivo: Relatar um ou mais exemplos que bem ilustrem uma situação, tornando o tema mais familiar para o leitor.

Justificativa: fornece subsídios necessários para discutir o tema na situação.

                                        Exemplo

Objetivo: foi conduzido um estudo descritivo para descrever a tomada de decisão de um grupo de estudantes de enfermagem em situação clínica⁴.

Justificativa: seria impossível para o autor ter uma descrição correta da tomada de decisão de estudantes de enfermagem sem considerar o contexto em que ocorria (a escola, a situação clínica e o ambiente de aula).

                                       Estudos explicativos    

                                                   

Objetivo: apontar aspectos embutidos no fenômeno, esclarecendo situações, agregando informações de várias fontes, obtidas em tempos diferentes.

 Justificativa: quando se olha apenas um caso, nem sempre o leitor consegue ver o todo contexto em que o fenômeno se insere. 

                                             Exemplo

Objetivo: foram examinadas 158 publicações científicas de autores brasileiros para determinar o quanto obedeciam às diretrizes internacionais e às normas nacionais para condução de pesquisas em seres humanos⁵.

Justificativa: os achados mostraram a necessidade de os trabalhos publicados mais bem informar a participação efetiva de cada autor na pesquisa, relatar a fase da pesquisa, descrever o local da pesquisa, informar patrocínio e indicar o número total de participantes no Resumo.

Estudos exploratórios

Objetivo: buscar conhecimento sobre um tema sobre o qual não existam teorias. É verdadeira caça às informações que possam trazer entendimento sobre o tema.

Justificativa: balizar novos estudos e ajudar a formular hipóteses. 

 Exemplo

Objetivo: Foi feito um estudo exploratório para levantar os procedimentos que poderiam despertar o interesse dos estudantes de um colégio para os computadores do laboratório da instituição⁶.

Justificativa: Fornecer aos pesquisadores informação que os ajude a formular hipóteses iniciais sobre as características e os interesses dos usuários desse serviço.

          Referências

1.          Hellström I, Nolan M, Lundh U: 'We do things together': A case study of couplehood' in dementia. Dementia 2005, 4:7-22. 

2.               Wada, Ronaldo Seichi. Estatística e ensino: um estudo sobre representações de professores do 3º grau. Campinas: FE/Unicamp, 1996. Tese de Doutorado. Orientador: Maria José Pereira Monteiro de Almeida.

3.          Yin R: Case study research: design and methods. 2nd edition. Thousand Oaks, CA: Sage Publishing; 1994. In: Baxter, P. e Jack, S. Qualitative case study methodology: study design and implementation for novice researchers. The Qualitative Research. Volume 13. Number 4.December 2008. 544-559.

4.          Baxter, P e Jack, S. Qualitative Case Study Methodology: Study Design and Implementation for Novice Researchers The Qualitative Report Volume 13 Number 4 December 2008 544-559 http://www.nova.edu/ssss/QR/QR13-4/baxter.pdf

5.          Pauli, Claudionei Cella. Análise, à luz da Bioética, do perfil das publicações

6.          científicas de autores brasileiros, antes e após a homologação das diretrizes éticas referentes à pesquisa clínica (Ensaios) no Brasil [dissertação]. São Paulo: Centro Universitário São Camilo; 2013.

7.          Lettyann.Exploratory Research and Descriptive http://lettyann.hubpages.com/hub/Exploratory-Research-and-Descriptive-Research