Saturday, June 22, 2013

Biodisponibilidade:parâmetros farmacocinéticos

Biodisponibilidade (bioavailability) é um termo usado em farmacocinética para descrever a quantidade e a velocidade com que uma droga ou outra substância fica disponível em seu lugar de ação depois de ter sido administrada, em dose única.

Mas nem sempre é possível medir a concentração da droga em seu lugar de ação. Por essa razão, a concentração da droga é monitorada no sangue ou na urina. O pressuposto é o de que a concentração da droga em seu lugar de ação está em equilíbrio com a concentração da droga no sangue ou na urina.

São então conduzidos ensaios nos quais se pré-estabelecem dosagem, via de administração e forma farmacêutica (comprimido, cápsula, pó, solução ou suspensão) da droga, além dos intervalos de tempo em que serão feitas as medições. Se o ensaio for feito com seres humanos, é preciso recrutar voluntários seguindo as normas da CONEP-CNS- MS1 e os critérios de elegibilidade, dados pela ANVISA2.

Análise estatística dos dados

Determinar a biodisponibilidade de uma droga, na prática, significa calcular em que quantidade e quão depressa essa droga aparece no sangue (ou na urina) do participante de pesquisa, depois de administrada em dose única.

Para isso, são tomadas diversas amostras de sangue (ou na urina) do mesmo voluntário – uma imediatamente antes da administração da droga e as demais nos intervalos de tempo pré-estabelecidos. A concentração da droga no sangue (ou na urina) é medida em cada tempo.

É usual indicar a dose administrada da droga (loading dose) por D e medir as concentrações da droga no sangue ou na urina em microgramas por mililitro. O intervalo de tempo (dosing interval) em que são feitas as medições é indicado pela letra grega t  (lê-se tau) e a unidade de medida é, usualmente, hora.

Exemplo


Para bem entender o procedimento de cálculo, veja os dados (fictícios) apresentados na tabela abaixo.

Tempo (em horas) após a administração da droga a um voluntário e a concentração (em microgramas por mililitro) da droga no sangue 

Com os pares de dados obtidos – tempo em que foi tomada cada amostra de sangue e concentração da droga nessa amostra de sangue – desenha-se a curva da concentração da droga em função do tempo. Veja a figura abaixo.

Três importantes parâmetros farmacocinéticos são obtidos diretamente da curva de concentração da droga no sangue (ou na urina). 

§  Concentração máxima (Cmáx)
§  Tempo para atingir a concentração máxima (Tmáx)
§  Área sob a curva de concentração (ASC).

Concentração máxima (maximum concentration) é o pico da concentração que uma droga atinge em lugar especificado depois de administrada e antes da administração de uma segunda dose. Indica-se a concentração máxima por Cmax.

Cmax = max { C0C1,  . . .C}

Tempo para atingir a concentração máxima é o tempo que a droga demora em atingir a concentração máxima, ou seja, é a abscissa do ponto que corresponde à concentração máxima. Indica-se por Tmáx.


Na prática, obtém-se a concentração máxima e, consequentemente, o tempo para atingir a concentração máxima, das próprias observações. 
 Exemplo

No caso do exemplo, tem-se que:
         Cmax = 205,4 mg/mL
Tmáx = 2 horas

A área sob a curva de concentração (area under the concentration curve), que se indica por ASC (em inglês, AUC) é um dos principais parâmetros farmacocinéticos. Existem diversos métodos para estimar a ASC, mas o método dos trapézios (trapezoidal rule) apresentado em seguida, embora seja apenas uma aproximação, é o mais simples.

Método dos trapézios para obter a ASC

Sejam 0, t1, t2, . . . , tk os tempos em que foram tomadas amostras de sangue do voluntário e sejam C0, C1, C2,..., Ck as concentrações da droga medidas no sangue. A área sob a curva, desde o tempo zero até o tempo tk em que foi tomada a k-ésima (última) medida da concentração, é indicada por ASC(0 - tk) e obtida da seguinte maneira:

·      Baixam-se segmentos de reta paralelos à ordenada, dos pontos do gráfico até a abscissa; formam-se assim um triângulo e diversos trapézios;
·      Calculam-se as áreas dessas figuras;
·      Somam-se os valores das áreas, obtendo assim a área sob a curva de concentração.

Exemplo

Com os dados do exemplo já apresentado, foi desenhada a curva da concentração da droga em função do tempo. Veja agora a reapresentação dessa curva, depois de baixados os segmentos de reta de cada ponto do gráfico até a abscissa, em paralelo com a ordenada. Há primeiro um triângulo e depois vários trapézios. Lembre-se de que a área de um trapézio é dada por:

Agora, note o trapézio apoiado na abscissa, com valores entre 1 hora e 2 horas. Esse trapézio foi desenhado embaixo da curva e depois, na sequência, girado para que o leitor mais bem visualize o cálculo da área. Temos:

·       a base maior (vermelho) é a ordenada da concentração no tempo 2, ou seja,  C2 =  205,4;
·       a base menor (azul)é a ordenada da concentração no tempo 1, ou seja, C1 =76,8;

·       a altura (preto) é o intervalo de tempo entre 1 e 2 horas. Logo t =1.


A área do trapézio destacado é:

As áreas do triângulo e dos demais trapézios formados por dois tempos consecutivos de coleta e suas respectivas concentrações estão na tabela abaixo.

A fórmula para obter a área sob a curva desde zero até o tempo tk é: 
Se a k- ésima medida Ck (última) de concentração da droga em seu lugar de ação for diferente de zero, pode haver interesse em estimar a área sob a curva de concentração até o tempo de completa eliminação da droga.
Essa área, chamada curva de concentração da droga de zero até o infinito, é indicada por ASC (0-∞) e pode ser estimada como segue:
em que Ck  é a k-ésima medida (última) de concentração da droga em seu lugar de ação e lambda (l) é a taxa de eliminação constante da droga.

Para estimar l, é preciso pressupor que a concentração medida nos quatro (ou seis, se houver) últimos tempos decresce segundo uma exponencial, isto é, segundo a curva:


Exemplo
A exponencial ajustada aos quatro últimos pares de dados que se seguem, do exemplo, é

Ŷ = 596,19 e-0,7298t


A taxa de eliminação constante da droga é (l)= 0,7298 e a área sob a curva de concentração da droga de zero até o infinito é:



A porção remanescente da área de tk ao infinito pode ser relativamente grande se a concentração da droga no sangue for grande no instante tk.  A área sob a curva do tempo zero ao tempo tk deve ser, então, igual ou superior a 80% da área sob a curva de zero a infinito, de acordo com a legislação brasileira. Para o exemplo,

0,8 x 376,7024 = 301,3619 < 363

Em geral, a preocupação é com a extensão da absorção (ou seja, com a fração da quantidade administrada que chega à corrente sanguínea), pois essa é a dose efetiva da droga, quase sempre menor do que a quantidade administrada. Em casos agudos, porém, a velocidade da absorção também preocupa.

Referências

Conceitos de farmacocinética constam nos itens II. 2 - e, f da Resolução 251/97-CNS/MS (inciso II. 1).

2 Veja a Resolução nº 896 da ANVISA, de 29 de maio de 2003.

3 CHOW, S. C., LIU, J.L. Design and analysis of bioavailability and bioequivalence studies. New York: Marcel Dekker, 2000.
medical-dictionary.thefreedictionary.com/maximum.



2 comments:

Celina said...

Olá Sônia,

Tenho uma dúvida bastante pertinente.

Qual a diferença entre a Acurácia de um modelo preditivo e a área sob a Curva (AUC).
Algumas literaturas dizem que é a mesma coisa, outras informam que a acurácia é apenas um ponto nessa curva (curva ROC).

Sônia, seriam então conceitos diferentes?
Poderia me recomendar uma leitura sobre esse assunto?

Sobre modelos de classificação e modelos estatísticos preditivos.

Abs,

Sonia Vieira said...

Olá, Celina, minha sugestão é buscar um livro texto, como
Evidence-Based Diagnosis (Practical Guides to Biostatistics and Epidemiology) 1st Edition, eBook Kindle de Thomas B. Newman & Michael A. Kohn.
Vou estudar, talvez eu possa ser mais útil se aprender bem o assunto.