Biodisponibilidade: a área sob a curva de concentração

A área sob a curva de concentração (area under the concentration curve), que se indica por ASC (em inglês, AUC) é um dos principais parâmetros farmacocinéticos. Existem diversos métodos para estimar a ASC, mas o método dos trapézios (trapezoidal rule) apresentado em seguida, embora seja apenas uma aproximação, é o mais simples.

Método dos trapézios para obter a ASC

Sejam 0, t₁, t₂, . . . , t_k os tempos em que foram tomadas amostras de sangue do voluntário e sejam C₀, C_1, C₂,..._, C_k as concentrações da droga medidas no sangue. A área sob a curva, desde o tempo zero até o tempo t_k em que foi tomada a k-ésima (última) medida da concentração, é indicada por ASC_{(0 - tk)} e obtida da seguinte maneira:

·      Baixam-se segmentos de reta paralelos à ordenada, dos pontos do gráfico até a abscissa; formam-se assim um triângulo e diversos trapézios;

·      Calculam-se as áreas dessas figuras;

·      Somam-se os valores das áreas, obtendo assim a área sob a curva de concentração.

Exemplo

Com os dados do exemplo já apresentado na postagem "Biodisponibilidade: parâmetros farmacocinéticos", foi desenhada a curva da concentração da droga em função do tempo. Veja agora a reapresentação dessa curva, depois de baixados os segmentos de reta de cada ponto do gráfico até a abscissa, em paralelo com a ordenada. Há primeiro um triângulo e depois vários trapézios. Lembre-se de que a área de um trapézio é dada por:

Agora, note o trapézio apoiado na abscissa, com valores entre 1 hora e 2 horas. Esse trapézio foi desenhado embaixo da curva e depois, na sequência, girado para que o leitor mais bem visualize o cálculo da área. Temos:

·       a base maior (vermelho) é a ordenada da concentração no tempo 2, ou seja,  C₂ =  205,4;

·       a base menor (azul)é a ordenada da concentração no tempo 1, ou seja, C₁ =76,8;

·       a altura (preto) é o intervalo de tempo entre 1 e 2 horas. Logo t =1.

A área do trapézio destacado é:

As áreas do triângulo e dos demais trapézios formados por dois tempos consecutivos de coleta e suas respectivas concentrações estão na tabela abaixo.

A fórmula para obter a área sob a curva desde zero até o tempo t_k é: 

Se a k- ésima medida C_k (última) de concentração da droga em seu lugar de ação for diferente de zero, pode haver interesse em estimar a área sob a curva de concentração até o tempo de completa eliminação da droga.

Essa área, chamada curva de concentração da droga de zero até o infinito, é indicada por ASC _(0-∞) e pode ser estimada como segue:

em que C_k  é a k-ésima medida (última) de concentração da droga em seu lugar de ação e lambda (l) é a taxa de eliminação constante da droga.

Para estimar l, é preciso pressupor que a concentração medida nos quatro (ou seis, se houver) últimos tempos decresce segundo uma exponencial, isto é, segundo a curva:

Exemplo

A exponencial ajustada aos quatro últimos pares de dados que se seguem, do exemplo, é

Ŷ = 596,19 e^-0,7298t

A taxa de eliminação constante da droga é (l)= 0,7298 e a área sob a curva de concentração da droga de zero até o infinito é:

A porção remanescente da área de t_k ao infinito pode ser relativamente grande se a concentração da droga no sangue for grande no instante t_k.  A área sob a curva do tempo zero ao tempo t_k deve ser, então, igual ou superior a 80% da área sob a curva de zero a infinito, de acordo com a legislação brasileira. Para o exemplo,

0,8 x 376,7024 = 301,3619 < 363

Em geral, a preocupação é com a extensão da absorção (ou seja, com a fração da quantidade administrada que chega à corrente sanguínea), pois essa é a dose efetiva da droga, quase sempre menor do que a quantidade administrada. Em casos agudos, porém, a velocidade da absorção também preocupa.

Veja:

 CHOW, S. C., LIU, J.L. Design and analysis of bioavailability and bioequivalence studies. New York: Marcel Dekker, 2000.