Pesquisas observacionais

Estou precisando de olhar sem que a cor de meus olhos importe, preciso ficar isenta de mim para ver.” 

                                                Clarice Linspector

Entrevista como método de pesquisa qualitativa

O levantamento de informações para uma pesquisa qualitativa pode ser feito por entrevista em profundidade. Isso é feito em conversa face a face, do entrevistador (que pode ser o pesquisador principal ou alguém por ele treinado) com seu entrevistado (o participante de pesquisa).

O entrevistador deve ser capaz de encorajar as pessoas a se expressar longamente e saber ficar calado. Não deve interferir na fala do entrevistado – seja por palavras, por expressão facial ou por gestos. O entrevistado é quem deve discorrer sobre suas crenças, opiniões, idéias, juízos, medos, atitudes que tomou ou acontecimentos que presenciou. 

A entrevista em profundidade 

é uma busca; o objetivo é explorar

 um tema em detalhe. 

           

Para começar a entrevista, podem ser feitas uma ou duas perguntas. São permitidas outras perguntas, mas apenas para obter esclarecimentos sobre eventuais dúvidas a respeito do que disse o entrevistado. O entrevistador precisa ser interativo e entender a linguagem do entrevistado. Se perguntado, o entrevistador deve dizer que as perguntas serão respondidas no final da entrevista – e isso tem de ser feito, usando palavras em nível de compreensão do entrevistado. Mas o entrevistador não pode expor opiniões nem influenciar na resposta.

São comuns alguns percalços: o entrevistado pode ser muito tímido ou ficar constrangido com algumas perguntas; o entrevistador pode, impensadamente, responder uma pergunta e contaminar a resposta de quem entrevista; o entrevistado pode ser interrompido por pessoas ao seu derredor ou parar a entrevista para atender ao celular. De qualquer modo, é sempre recomendável gravar as entrevistas, que depois devem ser transcritas para análise. Mas transcrição toma tempo. Então o pesquisador deve estar preparado não só para entrevistar como também para transcrever a entrevista. E se tiver secretária para esse serviço, terá que conferir a transcrição. Mas há pessoas que não aceitam gravar a entrevista. Nesses casos, é preciso fazer anotações.

Dependendo do assunto, pode ser difícil achar respondentes. Se o pesquisador pretende entrevistar pessoas que pertencem a uma instituição – como escolas, asilos, prisões – é preciso pedir permissão para o responsável pela instituição, não só para entrar na instituição como também recrutar pessoas para a pesquisa. E as características pessoais do entrevistador – como classe social, sexo, raça, profissão, maneira de se vestir – têm efeito sobre o resultado da entrevista. No entanto, é preciso entrevistar porque existem informações que só podem ser obtidas conversando com as pessoas que se dispuserem a falar.

Onde achar quem aceite responder?

  Dependendo do assunto, pode ser difícil achar respondentes. Se o pesquisador pretende entrevistar pessoas que pertencem a uma instituição – como escolas, asilos, prisões – é preciso pedir permissão para o responsável pela instituição, não só para entrar na instituição como também recrutar pessoas para a pesquisa. E as características pessoais do entrevistador – como classe social, sexo, raça, profissão, maneira de se vestir – têm efeito sobre o resultado da entrevista. No entanto, é preciso entrevistar porque existem informações que só podem ser obtidas conversando com as pessoas que se dispuserem a falar.

A entrevista em profundidade é um processo de pesquisa demorado e pode ser caro, dependendo da qualificação exigida do entrevistador, da quantidade de informações que se espera obter e do número de participantes. Por esta razão, o tamanho da amostra fica, em muito, por conta de fatores como profundidade, capacidade de interlocução dos entrevistados, tempo e custo da entrevista. Como a representatividade estatística não é buscada na pesquisa qualitativa, o número de entrevistados raramente é posto em discussão.

 As entrevistas qualitativas também podem ser semi-estruturadas – algo que se entende como intermediário entre a pesquisa qualitativa e o questionário.  As questões são abertas e o entrevistador pode até utilizar um roteiro, mas precisa deixar o respondente livre para falar. Entrevistador e entrevistado podem explorar mais longamente os pontos que considerarem importantes, mas o entrevistador precisa ser sensível à linguagem do entrevistado e não pode, de forma alguma, influenciar as respostas.

Finalmente, cabe lembrar que as entrevistas feitas por meio de questionários, com muitas perguntas que têm opções de resposta, são pesquisas quantitativas porque têm números para análise – e não texto ¹.

¹ Veja:

Vieira, Sonia. Como elaborar questionários. São Paulo, Atlas

ESTATÍSTICA

Talvez você pense na Estatística apenas como “disciplina obrigatória” em seu curso. Mas a Estatística é a ponte entre o que se observa, mede, pesa, anota e classifica e o saber universal, Os métodos estatísticos são aplicados em áreas tão diversas como engenharia, marketing, negócios, economia, psicologia, saúde pública, esportes, sociologia, astronomia, biologia, educação, genética, medicina.

Embora alguns pensem na Estatística como um ramo da Matemática, é melhor pensar nela como uma disciplina que se baseia na Matemática e que ajuda na tomada de decisão em condições de incerteza, usando a teoria da probabilidade. Considere, por exemplo, as estatísticas de trânsito. Elas são úteis para organizar o policiamento. Nos pontos das estradas em que as estatísticas indicam maior número de acidentes, a velocidade é limitada pelos policiais rodoviários e nos horários de pico destacam-se mais policiais para as áreas de maior risco.

Em linhas gerais, Estatística é o conjunto de métodos usados para coletar, organizar e analisar informações numéricas. Então, se um jornal quiser saber a aprovação ao governo ou a popularidade da Presidente da República, deve contratar um instituto de pesquisa para coletar, organizar e analisar a opinião das pessoas. A maneira de coletar os dados é fundamental para que a informação seja de confiança. E os dados precisam ser bem analisados, para que as informações cheguem corretas ao jornal.

Mas você não deve pensar que a Estatística se resume ao levantamento de dados existentes e à apresentação deles em tabelas e gráficos, embora esta seja, sem dúvida alguma, parte importante da Estatística Descritiva. Dados apresentados em tabelas e gráficos permitem calcular médias e porcentagens, que são extremamente úteis para a tomada de decisão.

Também faz parte da Estatística Descritiva o cálculo de taxas, índices e coeficientes. Esses conceitos, embora estatísticos, são aplicados em Economia, em Educação, em Medicina. Afinal, você já ouviu falar em índice de inflação, em taxa de evasão escolar, em taxa de mortalidade infantil.

 Mas os estatísticos trabalham, também, no planejamento de experimentos. Será que colocar adubo no solo faz a planta crescer mais? Será que as vitaminas retardam o envelhecimento? Será que as crianças que aprendem a usar computador ficam mais inteligentes? Bem, para obter as respostas é preciso experimentar. E o estatístico entra nessa história para planejar o experimento, analisar os dados e ajudar na interpretação.

A grande importância da Estatística está, portanto, em seu vasto campo de aplicação. Os cálculos foram, por muito tempo, o grande obstáculo para a aplicação de Estatística. Esse obstáculo praticamente desapareceu, devido à popularização dos computadores. No entanto, existem pessoas que têm computadores – e não gostam de números. Vamos ser amigos dos números, ou seja, vamos à Estatística!

O que é qualidade de produtos e serviços?

Melhoria na qualidade de produtos e serviços é o elemento chave para aumentar a produtividade e diminuir os custos. Mas o que é, exatamente, qualidade? As pessoas têm conceitos diferentes sobre qualidade. Alguns dicionários registram qualidade como o grau de excelência, mas o fato é que produtos e serviços devem ter qualidade para satisfazer as exigências dos consumidores. É consumidor quem compra para usar, seja um automóvel ou uma caixa de fósforos. Também é consumidor quem compra no atacado para vender no varejo, quem compra matéria-prima para transformar em produto. Consomem-se, também, serviços. Portanto, é consumidor quem compra uma entrada de teatro, um bilhete de metrô, um tratamento odontológico.

O consumidor percebe a qualidade de produtos e serviços por característicos que dependem do tipo de produto. Garvin (1987) considera que o consumidor julga a qualidade de um produto por característicos de:

Desempenho (o produto faz o que a propaganda promete?): Consumidores em potencial analisam o desempenho do produto para verificar se confere com o que lhes foi dito, na propaganda ou por vendedores. Por exemplo, o consumidor verifica: o automóvel realmente não tem ruídos internos?

Confiabilidade (quão freqüentemente o produto falha?): Produtos que têm certa complexidade demandam reparos durante sua vida útil. Mas com que freqüência? Uma motocicleta exige, ocasionalmente, reparos, mas se esses reparos forem muito freqüentes a motocicleta não é confiável.

Durabilidade (quanto tempo o produto vai durar?): Os consumidores buscam produtos duráveis. Quem compra um esmalte para pintar o portão de sua casa, quer um produto resistente às agressões do tempo, ou seja, durável.

Estética (o produto é bonito?): o apelo visual é levado em conta em muitos produtos. Fatores como estilo, forma, cor, maleabilidade são considerados na compra de roupas e fatores como cor e embalagem na compra de uma bolacha.

Acréscimos (o produto oferece vantagens?): os consumidores em geral associam qualidade aos produtos que apresentam mais característicos do que os concorrentes. Logo, uma lanchonete que ofereça um brinde, além de lanches, pode ver aumentada sua clientela.

História de qualidade (qual é a reputação do produto?): Os consumidores contam com a própria experiência para julgar qualidade ou em informação que lhes pareça confiável. Então, quem regularmente faz viagens por uma companhia aérea que tem preços acessíveis, cumpre o horário, não perde nem danifica a bagagem, não tem porque trocar essa companhia pela concorrente.

Conformidade com a especificação (o produto foi feito como manda o padrão?): o produto tem qualidade quando está de acordo com a especificação. Por exemplo, os pneus novos se ajustam adequadamente à bicicleta?

A Sociedade Americana para Qualidade define qualidade como: 1) os característicos de um produto ou serviço que têm a capacidade de satisfazer necessidades explícitas ou implícitas dos consumidores ou 2) um produto ou serviço sem deficiências. Juran conceituou qualidade como adequação para o uso e Crosby escreveu que qualidade é conformação com as especificações. Deming considerou que boa qualidade significa grau previsível de uniformidade e Montgomery enfatizou que qualidade é inversamente proporcional à variabilidade. A ISO 9000 coloca o seguinte: a qualidade de qualquer coisa pode ser determinada pela comparação de um conjunto de característicos que lhe são inerentes com um conjunto de especificações. Se os característicos inerentes atendem todas as especificações, o produto ou serviço tem alta qualidade. Se esses característicos não atendem todas as especificações, o nível de qualidade alcançado é pequeno.

As especificações são dadas em documentos que definem as exigências que devem ser, obrigatoriamente, satisfeitas. Conformidade é o atendimento às especificações. Não conformidade é o fracasso em atender às especificações. O produto que não atende às especificações é dito não conforme e um tipo específico de falha é chamado de não-conformidade. O produto não conforme não é, necessariamente, inadequado para o uso. Por exemplo, um sabonete pode ter menor quantidade de perfume do que o limite inferior de especificação, mas, mesmo assim, ser adequado para uso. Mas a especificação de um característico crítico de qualidade tanto pode ser feita por classificação como por medição.

Quando medir um característico de qualidade é impraticável ou não é possível, os itens produzidos são classificados em categorias. A avaliação por classificação é rápida e fácil. Assim, uma lâmpada deve acender e apagar, uma fechadura deve abrir e fechar. Dizemos então que o característico de qualidade é um atributo.

A avaliação por medição é mais demorada, mas também é mais precisa. Por exemplo, medir o diâmetro de um eixo é mais preciso do que classificar o eixo pelo fato de passar ou não por um calibre. Dizemos, quando é feita a medição, que o característico de qualidade é uma variável. No caso de variáveis, a especificação estabelece o valor nominal, isto é, a dimensão desejada e os limites em que essa dimensão pode variar. O valor nominal é indicado por VN, o limite superior de especificação é indicado por LSE e o limite inferior de especificação por LIE. A diferença entre o limite superior de especificação e o limite inferior de especificação é a tolerância do projeto. A tolerância é, portanto, um desvio indesejável, porém aceitável, da dimensão desejada. Por exemplo, especificar o diâmetro de um eixo como igual a 20,00 mm, mas considerar aceitáveis diâmetros na faixa de 19,95 a 20,05 mm corresponde à especificação 20,00±0,05mm, ou seja, à tolerância de 20,05 – 19,95 = 0,10 mm

Importante é saber que embora todo fabricante e todo prestador de serviços tenha a intenção de fabricar produtos ou prestar serviços que cumpram as especificações, isso não acontece. A razão e a variabilidade. A variabilidade dos característicos de qualidade não pode ser eliminada, mas pode ser conhecida e controlada. No entanto, a variabilidade só pode ser descrita em termos estatísticos. Por essa razão, a Estatística tem enorme importância nos esforços que são feitos para a melhoria da qualidade. O Controle Estatístico do Processo (CEP) é um método estatístico para monitorar e controlar o processo, garantindo assim menor quantidade de perdas e retrabalho. 

Biodisponibilidade: a área sob a curva de concentração

A área sob a curva de concentração (area under the concentration curve), que se indica por ASC (em inglês, AUC) é um dos principais parâmetros farmacocinéticos. Existem diversos métodos para estimar a ASC, mas o método dos trapézios (trapezoidal rule) apresentado em seguida, embora seja apenas uma aproximação, é o mais simples.

Método dos trapézios para obter a ASC

Sejam 0, t₁, t₂, . . . , t_k os tempos em que foram tomadas amostras de sangue do voluntário e sejam C₀, C_1, C₂,..._, C_k as concentrações da droga medidas no sangue. A área sob a curva, desde o tempo zero até o tempo t_k em que foi tomada a k-ésima (última) medida da concentração, é indicada por ASC_{(0 - tk)} e obtida da seguinte maneira:

·      Baixam-se segmentos de reta paralelos à ordenada, dos pontos do gráfico até a abscissa; formam-se assim um triângulo e diversos trapézios;

·      Calculam-se as áreas dessas figuras;

·      Somam-se os valores das áreas, obtendo assim a área sob a curva de concentração.

Exemplo

Com os dados do exemplo já apresentado na postagem "Biodisponibilidade: parâmetros farmacocinéticos", foi desenhada a curva da concentração da droga em função do tempo. Veja agora a reapresentação dessa curva, depois de baixados os segmentos de reta de cada ponto do gráfico até a abscissa, em paralelo com a ordenada. Há primeiro um triângulo e depois vários trapézios. Lembre-se de que a área de um trapézio é dada por:

Agora, note o trapézio apoiado na abscissa, com valores entre 1 hora e 2 horas. Esse trapézio foi desenhado embaixo da curva e depois, na sequência, girado para que o leitor mais bem visualize o cálculo da área. Temos:

·       a base maior (vermelho) é a ordenada da concentração no tempo 2, ou seja,  C₂ =  205,4;

·       a base menor (azul)é a ordenada da concentração no tempo 1, ou seja, C₁ =76,8;

·       a altura (preto) é o intervalo de tempo entre 1 e 2 horas. Logo t =1.

A área do trapézio destacado é:

As áreas do triângulo e dos demais trapézios formados por dois tempos consecutivos de coleta e suas respectivas concentrações estão na tabela abaixo.

A fórmula para obter a área sob a curva desde zero até o tempo t_k é: 

Se a k- ésima medida C_k (última) de concentração da droga em seu lugar de ação for diferente de zero, pode haver interesse em estimar a área sob a curva de concentração até o tempo de completa eliminação da droga.

Essa área, chamada curva de concentração da droga de zero até o infinito, é indicada por ASC _(0-∞) e pode ser estimada como segue:

em que C_k  é a k-ésima medida (última) de concentração da droga em seu lugar de ação e lambda (l) é a taxa de eliminação constante da droga.

Para estimar l, é preciso pressupor que a concentração medida nos quatro (ou seis, se houver) últimos tempos decresce segundo uma exponencial, isto é, segundo a curva:

Exemplo

A exponencial ajustada aos quatro últimos pares de dados que se seguem, do exemplo, é

Ŷ = 596,19 e^-0,7298t

A taxa de eliminação constante da droga é (l)= 0,7298 e a área sob a curva de concentração da droga de zero até o infinito é:

A porção remanescente da área de t_k ao infinito pode ser relativamente grande se a concentração da droga no sangue for grande no instante t_k.  A área sob a curva do tempo zero ao tempo t_k deve ser, então, igual ou superior a 80% da área sob a curva de zero a infinito, de acordo com a legislação brasileira. Para o exemplo,

0,8 x 376,7024 = 301,3619 < 363

Em geral, a preocupação é com a extensão da absorção (ou seja, com a fração da quantidade administrada que chega à corrente sanguínea), pois essa é a dose efetiva da droga, quase sempre menor do que a quantidade administrada. Em casos agudos, porém, a velocidade da absorção também preocupa.

Veja:

 CHOW, S. C., LIU, J.L. Design and analysis of bioavailability and bioequivalence studies. New York: Marcel Dekker, 2000.

Biodisponibilidade:parâmetros farmacocinéticos

1. Definições

Biodisponibilidade (bioavailability) é um termo usado em farmacocinética para descrever a quantidade e a velocidade com que uma droga, ou outra substância, fica disponível em seu lugar de ação depois de ter sido administrada em dose única.

     Como nem sempre é possível medir a concentração da droga em seu lugar de ação, monitora-se a concentração da droga no sangue ou na urina. O pressuposto é o de que a concentração da droga em seu lugar de ação fica em equilíbrio com a concentração da droga no sangue ou na urina.

   Para entender todo esse processo, são conduzidos ensaios nos quais se estabelecem a dosagem, a via de administração e a forma farmacêutica (comprimido, cápsula, pó, solução ou suspensão) da droga, além dos intervalos de tempo em que serão feitas as medições. Se o ensaio for feito com seres humanos, é preciso recrutar voluntários seguindo as normas da CONEP-CNS-MS e os critérios de elegibilidade, dados pela ANVISA.

2. Análise estatística dos dados

    Determinar a biodisponibilidade de uma droga, na prática, significa calcular em que quantidade e quão depressa essa droga aparece no sangue (ou na urina) do participante de pesquisa, depois de administrada em dose única.

       Para isso, são tomadas diversas amostras de sangue (ou na urina) do mesmo voluntário – uma imediatamente antes da administração da droga e as demais em intervalos de tempo pré-estabelecidos – para nelas medir a concentração da droga 

     É usual indicar a dose administrada da droga (loading dose) por D. As concentrações da droga no sangue ou na urina são medidas em microgramas por mililitro. O intervalo de tempo em que são feitas as medições (dosing interval) é indicado pela letra grega t (lê-se tau) e a unidade de medida é, usualmente, hora.

                                        ¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨

Exemplo

Veja os dados (fictícios) apresentados abaixo.

Tabela 1. Tempo após a administração da droga (em horas) e concentração da droga no sangue (em microgramas por mililitro) de um voluntário

Tempo	Concentração
(em horas)	(em µ/ml)
0	0
1	78
2	206
3	54
4	20
6	10

Com os pares de dados obtidos – tempo em que foi tomada cada amostra de sangue e concentração da droga na amostra de sangue – desenha-se a curva da concentração da droga em função do tempo. Veja a figura abaixo.

 

Figura 1. Curva de concentração da droga no 

sangue de um voluntário

                                         ¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨

2.1. Parâmetros farmacocinéticos

    Três importantes parâmetros farmacocinéticos são obtidos diretamente da curva de concentração da droga no sangue (ou na urina). 

• Concentração máxima (Cmáx)
• Tempo para atingir a concentração máxima (Tmáx)
• Área sob a curva de concentração (ASC).

Concentração máxima (maximum concentration) é o pico da concentração da droga em lugar especificado, antes da administração de uma segunda dose. Indica-se a concentração máxima por Cmax.

                              

                        Cmax = max { C0, C1,  . . ., Ck }

Tempo para atingir a concentração máxima é o tempo que a droga demora para atingir a concentração máxima. No gráfico, é a abscissa do ponto que corresponde à concentração máxima. Indica-se por Tmáx.

Na prática, a concentração máxima (Cmax.) e o tempo para atingir essa concentração (Tmáx ) são obtidos dos dados coletados. 

                                         ¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨

 Exemplo

No caso do exemplo apresentado na Tabela 1:

Tabela 2. Concentração máxima e tempo para 

atingir a concentração máxima

Tempo	Concentração
(em horas)	(em µ/ml)
0	0
1	78
2	206
3	54
4	20
6	10

                                  Cmax = 205,4 mg/mL

                                 Tmáx = 2 horas

                                     ¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨

Área sob a curva de concentração (area under the concentration curve), que se indica por ASC (em inglês, AUC) é um dos principais parâmetros farmacocinéticos. Existem diversos métodos para estimar a ASC, mas o método dos trapézios (trapezoidal rule) apresentado em seguida, embora seja apenas uma aproximação, é o mais simples.

2.2 Método dos trapézios para obter a ASC até tk

Sejam t0, t1, t2, …, tk   os tempos em que foram tomadas as amostras de sangue do voluntário e sejam C0, C1, C2, …, Ck  as concentrações da droga medidas no sangue. 

      Tabela 3. Tempo após a administração da droga

     (em horas) e concentração da droga no sangue

       (em microgramas por mililitro) de um voluntário

Tempo	Concentração
(em horas)	(em µ/ml)
t0	C0
t1	C1
t2	C2
. . .	. . .
tk	Ck

        A área sob a curva, que abrange toda a figura – desde a primeira medição feita no tempo (t0) até a última, feita no tempo (tk), é indicada por ASC(0 - tk) e obtida da seguinte maneira:

a) Dos pontos do gráfico, trace segmentos de reta paralelos à ordenada (eixo dos Y) até a abscissa (eixo dos X);

               

                   Figura 2. Gráfico auxiliar para cálculo da ASC

b) Observe:  formaram-se um triângulo e vários trapézios. Calcule a área dessas figuras;

  c) Some as áreas calculadas para obter a área sob a curva de concentração (ASC). 

                               ¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨

Exemplo

Vamos obter a área sob a curva da concentração (ASC) com os dados do exemplo já apresentado.. Observe a Figura 2,  onde foram baixados os segmentos de reta de cada ponto do gráfico até a abscissa: há primeiro um triângulo e depois vários trapézios. 

A fórmula para achar a área do triângulo é:

A fórmula para achar a área do  trapézio é:

 

Veja novamente a curva, refeita na figura abaixo. Temos, sob a curva, cinco trapézios. Note o primeiro trapézio, apoiado na abscissa com valores entre 1 hora e 2 horas. Esse trapézio foi redesenhado abaixo da curva e depois girado, para que você mais bem visualize o cálculo da área. Temos:

a base maior (em vermelho) é a ordenada da concentração no tempo 2, ou seja, C2 = 206;

a base menor (em azul) é a ordenada da concentração no tempo 1, ou seja, C1 =78;

a altura (em preto) é o intervalo de tempo entre 1 e 2 horas. Logo t =1.

             Figura 3. Gráfico auxiliar para cálculo da ASC

 

A área do primeiro trapézio é:

 

As áreas, do triângulo e dos demais trapézios, formados por dois tempos consecutivos de coleta e suas respectivas concentrações estão na tabela abaixo.

                            Tabela 4.  Cálculos auxiliares para obter a ASC

Tempo Concentração Área

(em horas) (em µg/ml) (em µg/ml)xh

0 0 _

1 78 39

2 206 142

3 54 130

4 20 37

6 10 30

Total 378

〖ASC〗_((0-6))=39+142+130+37+30=378

A fórmula para obter a área sob a curva desde zero até o tempo tk é: 

 

4.2 Curva de concentração da droga de zero até o infinito

Se a concentração da droga em seu lugar de ação na k- ésima medição (última), que indicamos por Ck for diferente de zero, pode haver interesse em estimar a área sob a curva de concentração da droga até a completa eliminação.

 

Essa área, chamada curva de concentração da droga de zero até o infinito, é indicada por ASC (0-∞) e pode ser estimada como segue:

〖ASC〗_(0-∞)=〖ASC〗_(0-t)+C_k/λ

em que Ck  é a k-ésima medida (última) de concentração da droga em seu lugar de ação e lambda (λ) é a taxa de eliminação constante da droga.

Para estimar taxa de eliminação constante da droga, que indicamos por l (lambda), é preciso pressupor que a concentração medida nos quatro (ou seis, se houver) últimos tempos decresce segundo uma exponencial, isto é, segundo a curva:

 

Exemplo

A exponencial ajustada aos quatro últimos pares de dados do exemplo, é

Ŷ = 596,19 e-0,7298t

Tabela 5  oncentração da droga nos s quatro últimos tempos de medição 

Tempo Concentração 

(em horas) (em µg/mL)

2 206

3 54

4 20

6 10

 

 Figura 4.  Exponencial ajustada à concentração da droga nos s quatro últimos tempos de medição 

A taxa de eliminação constante da droga é λ = 0,7298 e a área sob a curva de concentração da droga de zero até o infinito é:

〖ASC〗_(0-∞))=378+  10/0,7298=391,7024

Se a concentração da droga no sangue for grande no instante tk, que é o momento da última medição da concentração da droga no sangue (ou na urina), a área de tk ao infinito pode ser relativamente grande. Isto não é aceitável.  De acordo com a legislação brasileira, a área sob a curva do tempo zero ao tempo tk deve ser igual ou superior a 80% da área sob a curva de zero a infinito. 

Em geral, a preocupação é com a extensão da absorção (ou seja, com a fração da quantidade administrada que chega à corrente sanguínea). Essa é a dose efetiva da droga, quase sempre menor do que a quantidade administrada. Em casos agudos, porém, a velocidade da absorção também preocupa.

Referências

1 Conceitos de farmacocinética constam nos itens II. 2 - e, f da Resolução 251/97-CNS/MS (inciso II. 1).

2 Veja a Resolução nº 896 da ANVISA, de 29 de maio de 2003.

3 CHOW, S. C., LIU, J.L. Design and analysis of bioavailability and bioequivalence studies. New York: Marcel Dekker, 2000.

4  Maximum concentration | definition of maximum ...

medical-dictionary.thefreedictionary.com/maximum.

Biodisponibilidade (bioavailability) é um termo usado em farmacocinética para descrever a quantidade e a velocidade com que uma droga ou outra substância fica disponível em seu lugar de ação depois de ter sido administrada, em dose única.

Mas nem sempre é possível medir a concentração da droga em seu lugar de ação. Por essa razão, a concentração da droga é monitorada no sangue ou na urina. O pressuposto é o de que a concentração da droga em seu lugar de ação está em equilíbrio com a concentração da droga no sangue ou na urina.

São então conduzidos ensaios nos quais se pré-estabelecem dosagem, via de administração e forma farmacêutica (comprimido, cápsula, pó, solução ou suspensão) da droga, além dos intervalos de tempo em que serão feitas as medições. Se o ensaio for feito com seres humanos, é preciso recrutar voluntários seguindo as normas da CONEP-CNS- MS¹ e os critérios de elegibilidade, dados pela ANVISA².

Análise estatística dos dados

Determinar a biodisponibilidade de uma droga, na prática, significa calcular em que quantidade e quão depressa essa droga aparece no sangue (ou na urina) do participante de pesquisa, depois de administrada em dose única.

Para isso, são tomadas diversas amostras de sangue (ou na urina) do mesmo voluntário – uma imediatamente antes da administração da droga e as demais nos intervalos de tempo pré-estabelecidos. A concentração da droga no sangue (ou na urina) é medida em cada tempo.

É usual indicar a dose administrada da droga (loading dose) por D e medir as concentrações da droga no sangue ou na urina em microgramas por mililitro. O intervalo de tempo (dosing interval) em que são feitas as medições é indicado pela letra grega t  (lê-se tau) e a unidade de medida é, usualmente, hora.

Exemplo

Para bem entender o procedimento de cálculo, veja os dados (fictícios) apresentados na tabela abaixo.

Tempo (em horas) após a administração da droga a um voluntário e a concentração (em microgramas por mililitro) da droga no sangue 

Com os pares de dados obtidos – tempo em que foi tomada cada amostra de sangue e concentração da droga nessa amostra de sangue – desenha-se a curva da concentração da droga em função do tempo. Veja a figura abaixo.

Três importantes parâmetros farmacocinéticos são obtidos diretamente da curva de concentração da droga no sangue (ou na urina). 

§  Concentração máxima (C_máx)

§  Tempo para atingir a concentração máxima (T_máx)

§  Área sob a curva de concentração (ASC).

Concentração máxima (maximum concentration) é o pico da concentração que uma droga atinge em lugar especificado depois de administrada e antes da administração de uma segunda dose. Indica-se a concentração máxima por C_max.

C_max = max { C₀, C_{1,  . . .,} C_k }

Tempo para atingir a concentração máxima é o tempo que a droga demora em atingir a concentração máxima, ou seja, é a abscissa do ponto que corresponde à concentração máxima. Indica-se por T_máx.

Na prática, obtém-se a concentração máxima e, consequentemente, o tempo para atingir a concentração máxima, das próprias observações. 

 Exemplo

No caso do exemplo, tem-se que:

         C_max = 205,4 mg/mL

T_máx = 2 horas

A área sob a curva de concentração (area under the concentration curve), que se indica por ASC (em inglês, AUC) é um dos principais parâmetros farmacocinéticos. Existem diversos métodos para estimar a ASC, mas o método dos trapézios (trapezoidal rule) apresentado em seguida, embora seja apenas uma aproximação, é o mais simples.

Método dos trapézios para obter a ASC

Sejam 0, t₁, t₂, . . . , t_k os tempos em que foram tomadas amostras de sangue do voluntário e sejam C₀, C_1, C₂,..._, C_k as concentrações da droga medidas no sangue. A área sob a curva, desde o tempo zero até o tempo t_k em que foi tomada a k-ésima (última) medida da concentração, é indicada por ASC_{(0 - tk)} e obtida da seguinte maneira:

·      Baixam-se segmentos de reta paralelos à ordenada, dos pontos do gráfico até a abscissa; formam-se assim um triângulo e diversos trapézios;

·      Calculam-se as áreas dessas figuras;

·      Somam-se os valores das áreas, obtendo assim a área sob a curva de concentração.

Exemplo

Com os dados do exemplo já apresentado, foi desenhada a curva da concentração da droga em função do tempo. Veja agora a reapresentação dessa curva, depois de baixados os segmentos de reta de cada ponto do gráfico até a abscissa, em paralelo com a ordenada. Há primeiro um triângulo e depois vários trapézios. Lembre-se de que a área de um trapézio é dada por:

Agora, note o trapézio apoiado na abscissa, com valores entre 1 hora e 2 horas. Esse trapézio foi desenhado embaixo da curva e depois, na sequência, girado para que o leitor mais bem visualize o cálculo da área. Temos:

·       a base maior (vermelho) é a ordenada da concentração no tempo 2, ou seja,  C₂ =  205,4;

·       a base menor (azul)é a ordenada da concentração no tempo 1, ou seja, C₁ =76,8;

·       a altura (preto) é o intervalo de tempo entre 1 e 2 horas. Logo t =1.

A área do trapézio destacado é:

As áreas do triângulo e dos demais trapézios formados por dois tempos consecutivos de coleta e suas respectivas concentrações estão na tabela abaixo.

A fórmula para obter a área sob a curva desde zero até o tempo t_k é: 

Se a k- ésima medida C_k (última) de concentração da droga em seu lugar de ação for diferente de zero, pode haver interesse em estimar a área sob a curva de concentração até o tempo de completa eliminação da droga.

Essa área, chamada curva de concentração da droga de zero até o infinito, é indicada por ASC _(0-∞) e pode ser estimada como segue:

em que C_k  é a k-ésima medida (última) de concentração da droga em seu lugar de ação e lambda (l) é a taxa de eliminação constante da droga.

Para estimar l, é preciso pressupor que a concentração medida nos quatro (ou seis, se houver) últimos tempos decresce segundo uma exponencial, isto é, segundo a curva:

Exemplo

A exponencial ajustada aos quatro últimos pares de dados que se seguem, do exemplo, é

Ŷ = 596,19 e^-0,7298t

A taxa de eliminação constante da droga é (l)= 0,7298 e a área sob a curva de concentração da droga de zero até o infinito é:

A porção remanescente da área de t_k ao infinito pode ser relativamente grande se a concentração da droga no sangue for grande no instante t_k.  A área sob a curva do tempo zero ao tempo t_k deve ser, então, igual ou superior a 80% da área sob a curva de zero a infinito, de acordo com a legislação brasileira. Para o exemplo,

0,8 x 376,7024 = 301,3619 < 363

Em geral, a preocupação é com a extensão da absorção (ou seja, com a fração da quantidade administrada que chega à corrente sanguínea), pois essa é a dose efetiva da droga, quase sempre menor do que a quantidade administrada. Em casos agudos, porém, a velocidade da absorção também preocupa.

Referências

1 Conceitos de farmacocinética constam nos itens II. 2 - e, f da Resolução 251/97-CNS/MS (inciso II. 1).

2 Veja a Resolução nº 896 da ANVISA, de 29 de maio de 2003.

³ CHOW, S. C., LIU, J.L. Design and analysis of bioavailability and bioequivalence studies. New York: Marcel Dekker, 2000.

⁴  Maximum concentration | definition of maximum ...

medical-dictionary.thefreedictionary.com/maximum.