Biodisponibilidade: a área sob a curva de concentração

A área sob a curva de concentração (area under the concentration curve), que se indica por ASC (em inglês, AUC) é um dos principais parâmetros farmacocinéticos. Existem diversos métodos para estimar a ASC, mas o método dos trapézios (trapezoidal rule) apresentado em seguida, embora seja apenas uma aproximação, é o mais simples.

Método dos trapézios para obter a ASC

Sejam 0, t₁, t₂, . . . , t_k os tempos em que foram tomadas amostras de sangue do voluntário e sejam C₀, C_1, C₂,..._, C_k as concentrações da droga medidas no sangue. A área sob a curva, desde o tempo zero até o tempo t_k em que foi tomada a k-ésima (última) medida da concentração, é indicada por ASC_{(0 - tk)} e obtida da seguinte maneira:

·      Baixam-se segmentos de reta paralelos à ordenada, dos pontos do gráfico até a abscissa; formam-se assim um triângulo e diversos trapézios;

·      Calculam-se as áreas dessas figuras;

·      Somam-se os valores das áreas, obtendo assim a área sob a curva de concentração.

Exemplo

Com os dados do exemplo já apresentado na postagem "Biodisponibilidade: parâmetros farmacocinéticos", foi desenhada a curva da concentração da droga em função do tempo. Veja agora a reapresentação dessa curva, depois de baixados os segmentos de reta de cada ponto do gráfico até a abscissa, em paralelo com a ordenada. Há primeiro um triângulo e depois vários trapézios. Lembre-se de que a área de um trapézio é dada por:

Agora, note o trapézio apoiado na abscissa, com valores entre 1 hora e 2 horas. Esse trapézio foi desenhado embaixo da curva e depois, na sequência, girado para que o leitor mais bem visualize o cálculo da área. Temos:

·       a base maior (vermelho) é a ordenada da concentração no tempo 2, ou seja,  C₂ =  205,4;

·       a base menor (azul)é a ordenada da concentração no tempo 1, ou seja, C₁ =76,8;

·       a altura (preto) é o intervalo de tempo entre 1 e 2 horas. Logo t =1.

A área do trapézio destacado é:

As áreas do triângulo e dos demais trapézios formados por dois tempos consecutivos de coleta e suas respectivas concentrações estão na tabela abaixo.

A fórmula para obter a área sob a curva desde zero até o tempo t_k é: 

Se a k- ésima medida C_k (última) de concentração da droga em seu lugar de ação for diferente de zero, pode haver interesse em estimar a área sob a curva de concentração até o tempo de completa eliminação da droga.

Essa área, chamada curva de concentração da droga de zero até o infinito, é indicada por ASC _(0-∞) e pode ser estimada como segue:

em que C_k  é a k-ésima medida (última) de concentração da droga em seu lugar de ação e lambda (l) é a taxa de eliminação constante da droga.

Para estimar l, é preciso pressupor que a concentração medida nos quatro (ou seis, se houver) últimos tempos decresce segundo uma exponencial, isto é, segundo a curva:

Exemplo

A exponencial ajustada aos quatro últimos pares de dados que se seguem, do exemplo, é

Ŷ = 596,19 e^-0,7298t

A taxa de eliminação constante da droga é (l)= 0,7298 e a área sob a curva de concentração da droga de zero até o infinito é:

A porção remanescente da área de t_k ao infinito pode ser relativamente grande se a concentração da droga no sangue for grande no instante t_k.  A área sob a curva do tempo zero ao tempo t_k deve ser, então, igual ou superior a 80% da área sob a curva de zero a infinito, de acordo com a legislação brasileira. Para o exemplo,

0,8 x 376,7024 = 301,3619 < 363

Em geral, a preocupação é com a extensão da absorção (ou seja, com a fração da quantidade administrada que chega à corrente sanguínea), pois essa é a dose efetiva da droga, quase sempre menor do que a quantidade administrada. Em casos agudos, porém, a velocidade da absorção também preocupa.

Veja:

 CHOW, S. C., LIU, J.L. Design and analysis of bioavailability and bioequivalence studies. New York: Marcel Dekker, 2000.

Biodisponibilidade:parâmetros farmacocinéticos

Biodisponibilidade (bioavailability) é um termo usado em farmacocinética para descrever a quantidade e a velocidade com que uma droga ou outra substância fica disponível em seu lugar de ação depois de ter sido administrada, em dose única.

Mas nem sempre é possível medir a concentração da droga em seu lugar de ação. Por essa razão, a concentração da droga é monitorada no sangue ou na urina. O pressuposto é o de que a concentração da droga em seu lugar de ação está em equilíbrio com a concentração da droga no sangue ou na urina.

São então conduzidos ensaios nos quais se pré-estabelecem dosagem, via de administração e forma farmacêutica (comprimido, cápsula, pó, solução ou suspensão) da droga, além dos intervalos de tempo em que serão feitas as medições. Se o ensaio for feito com seres humanos, é preciso recrutar voluntários seguindo as normas da CONEP-CNS- MS¹ e os critérios de elegibilidade, dados pela ANVISA².

Análise estatística dos dados

Determinar a biodisponibilidade de uma droga, na prática, significa calcular em que quantidade e quão depressa essa droga aparece no sangue (ou na urina) do participante de pesquisa, depois de administrada em dose única.

Para isso, são tomadas diversas amostras de sangue (ou na urina) do mesmo voluntário – uma imediatamente antes da administração da droga e as demais nos intervalos de tempo pré-estabelecidos. A concentração da droga no sangue (ou na urina) é medida em cada tempo.

É usual indicar a dose administrada da droga (loading dose) por D e medir as concentrações da droga no sangue ou na urina em microgramas por mililitro. O intervalo de tempo (dosing interval) em que são feitas as medições é indicado pela letra grega t  (lê-se tau) e a unidade de medida é, usualmente, hora.

Exemplo

Para bem entender o procedimento de cálculo, veja os dados (fictícios) apresentados na tabela abaixo.

Tempo (em horas) após a administração da droga a um voluntário e a concentração (em microgramas por mililitro) da droga no sangue 

Com os pares de dados obtidos – tempo em que foi tomada cada amostra de sangue e concentração da droga nessa amostra de sangue – desenha-se a curva da concentração da droga em função do tempo. Veja a figura abaixo.

Três importantes parâmetros farmacocinéticos são obtidos diretamente da curva de concentração da droga no sangue (ou na urina). 

§  Concentração máxima (C_máx)

§  Tempo para atingir a concentração máxima (T_máx)

§  Área sob a curva de concentração (ASC).

Concentração máxima (maximum concentration) é o pico da concentração que uma droga atinge em lugar especificado depois de administrada e antes da administração de uma segunda dose. Indica-se a concentração máxima por C_max.

C_max = max { C₀, C_{1,  . . .,} C_k }

Tempo para atingir a concentração máxima é o tempo que a droga demora em atingir a concentração máxima, ou seja, é a abscissa do ponto que corresponde à concentração máxima. Indica-se por T_máx.

Na prática, obtém-se a concentração máxima e, consequentemente, o tempo para atingir a concentração máxima, das próprias observações. 

 Exemplo

No caso do exemplo, tem-se que:

         C_max = 205,4 mg/mL

T_máx = 2 horas

A área sob a curva de concentração (area under the concentration curve), que se indica por ASC (em inglês, AUC) é um dos principais parâmetros farmacocinéticos. Existem diversos métodos para estimar a ASC, mas o método dos trapézios (trapezoidal rule) apresentado em seguida, embora seja apenas uma aproximação, é o mais simples.

Método dos trapézios para obter a ASC

Sejam 0, t₁, t₂, . . . , t_k os tempos em que foram tomadas amostras de sangue do voluntário e sejam C₀, C_1, C₂,..._, C_k as concentrações da droga medidas no sangue. A área sob a curva, desde o tempo zero até o tempo t_k em que foi tomada a k-ésima (última) medida da concentração, é indicada por ASC_{(0 - tk)} e obtida da seguinte maneira:

·      Baixam-se segmentos de reta paralelos à ordenada, dos pontos do gráfico até a abscissa; formam-se assim um triângulo e diversos trapézios;

·      Calculam-se as áreas dessas figuras;

·      Somam-se os valores das áreas, obtendo assim a área sob a curva de concentração.

Exemplo

Com os dados do exemplo já apresentado, foi desenhada a curva da concentração da droga em função do tempo. Veja agora a reapresentação dessa curva, depois de baixados os segmentos de reta de cada ponto do gráfico até a abscissa, em paralelo com a ordenada. Há primeiro um triângulo e depois vários trapézios. Lembre-se de que a área de um trapézio é dada por:

Agora, note o trapézio apoiado na abscissa, com valores entre 1 hora e 2 horas. Esse trapézio foi desenhado embaixo da curva e depois, na sequência, girado para que o leitor mais bem visualize o cálculo da área. Temos:

·       a base maior (vermelho) é a ordenada da concentração no tempo 2, ou seja,  C₂ =  205,4;

·       a base menor (azul)é a ordenada da concentração no tempo 1, ou seja, C₁ =76,8;

·       a altura (preto) é o intervalo de tempo entre 1 e 2 horas. Logo t =1.

A área do trapézio destacado é:

As áreas do triângulo e dos demais trapézios formados por dois tempos consecutivos de coleta e suas respectivas concentrações estão na tabela abaixo.

A fórmula para obter a área sob a curva desde zero até o tempo t_k é: 

Se a k- ésima medida C_k (última) de concentração da droga em seu lugar de ação for diferente de zero, pode haver interesse em estimar a área sob a curva de concentração até o tempo de completa eliminação da droga.

Essa área, chamada curva de concentração da droga de zero até o infinito, é indicada por ASC _(0-∞) e pode ser estimada como segue:

em que C_k  é a k-ésima medida (última) de concentração da droga em seu lugar de ação e lambda (l) é a taxa de eliminação constante da droga.

Para estimar l, é preciso pressupor que a concentração medida nos quatro (ou seis, se houver) últimos tempos decresce segundo uma exponencial, isto é, segundo a curva:

Exemplo

A exponencial ajustada aos quatro últimos pares de dados que se seguem, do exemplo, é

Ŷ = 596,19 e^-0,7298t

A taxa de eliminação constante da droga é (l)= 0,7298 e a área sob a curva de concentração da droga de zero até o infinito é:

A porção remanescente da área de t_k ao infinito pode ser relativamente grande se a concentração da droga no sangue for grande no instante t_k.  A área sob a curva do tempo zero ao tempo t_k deve ser, então, igual ou superior a 80% da área sob a curva de zero a infinito, de acordo com a legislação brasileira. Para o exemplo,

0,8 x 376,7024 = 301,3619 < 363

Em geral, a preocupação é com a extensão da absorção (ou seja, com a fração da quantidade administrada que chega à corrente sanguínea), pois essa é a dose efetiva da droga, quase sempre menor do que a quantidade administrada. Em casos agudos, porém, a velocidade da absorção também preocupa.

Referências

1 Conceitos de farmacocinética constam nos itens II. 2 - e, f da Resolução 251/97-CNS/MS (inciso II. 1).

2 Veja a Resolução nº 896 da ANVISA, de 29 de maio de 2003.

³ CHOW, S. C., LIU, J.L. Design and analysis of bioavailability and bioequivalence studies. New York: Marcel Dekker, 2000.

⁴  Maximum concentration | definition of maximum ...

medical-dictionary.thefreedictionary.com/maximum.

Você acredita em estatísticas?

           A ideia de que amostras não permitem conclusões para o todo constitui a base dessas opiniões. Verdade seja dita: se a população for pequena, o censo dá melhores resultados. Por exemplo, se um professor quiser saber o histórico de emprego dos alunos formados nos últimos cinco anos na escola em que trabalha, deve questionar ex-alunos. Se todos os alunos formados nessa escola nos últimos cinco anos responderem ao questionário enviado pelo professor, não haverá erro de amostragem – simplesmente porque foi feito um censo. Mas pode haver erro na pesquisa se as perguntas estiverem mal elaboradas ou se os ex-alunos faltarem com a verdade. E os resultados podem ser tendenciosos caso muitos alunos não devolvam o questionário. Afinal de contas, aqueles que não se saíram bem na profissão podem não responder...

          Existem, porém, razões para se recorrer a uma amostra – e não a toda a população. A primeira razão para estudar uma amostra é a questão do custo e da demora dos censos. Por exemplo, qual é a taxa de desemprego no Brasil, neste mês?  Avaliar toda a população fica impossível para o pesquisador, porque isso custaria caro e exigiria muito tempo.

            Outra razão para estudar amostras é o fato de existirem populações tão grandes que estudá-las por inteiro seria impossível. Por exemplo, quantos peixes tem o mar? Esse número é, em determinado momento, matematicamente finito, mas tão grande que pode ser considerado infinito para qualquer finalidade prática. Então, quem faz pesquisas sobre peixes marítimos trabalha, necessariamente, com amostras.

            Outras vezes é impossível estudar toda a população porque o estudo destrói as unidades. Por exemplo, o pão fabricado por uma empresa precisa ser destruído (na verdade, pulverizado) para que se determine a quantidade de gordura, açúcar e outros ingredientes nele contidos.

            Ainda, o valor científico de pesquisa baseada em amostra pode ser maior do que o da pesquisa que estuda toda a população. A complexidade organizacional dos censos propicia o aparecimento de erros. Ainda, são necessárias muitas pessoas para coletar os dados – e essas pessoas nem sempre são bem treinadas. Já os dados obtidos por amostragem têm maior qualidade porque são obtidos por pessoal com melhor treinamento.

            De qualquer modo, os grandes problemas dos levantamentos de dados são a não-cobertura de determinados segmentos da população e a não resposta. Mas pesquisas feitas com base em amostras são extremamente úteis. Então, seja colaborativo: na próxima vez que receber um questionário de pesquisa de opinião, responda. E se você não estiver convencido de que uma amostra representativa permite inferência para toda a população, não custa lembrar a estória daquele professor de estatística que, irritado com a teimosia do aluno que não se deixava convencer de que as amostras dão informação que pode ser generalizada para toda a população, saiu-se com esta: “Muito bem, quando precisar fazer um exame de sangue, não aceite fornecer apenas uma amostra - peça que todo o seu sangue seja retirado para exame...”.

Doença degenerativa e seu impacto na família

As doenças degenerativas provocam a degeneração de todo o organismo. A artrite reumatóide (AR), também conhecida como reumatismo deformante, é uma delas. Mas os médicos tendem a cuidar do paciente e esquecer o impacto da doença na família.

O artigo Family Matters: The impact of RA on the partners and family members[1] apresentado aqui resumidamente é importante porque chama a atenção para um ponto que os médicos esquecem: não se pode considerar a pessoa que tem artrite reumatóide isoladamente. É preciso olhar seu entorno, sua família, seu trabalho, seus amigos.

      

Clare Jacklin, Diretora dos Negócios Externos da National Rheumatoid Arthritis Society (NRAS), uma associação britânica de pessoas que têm artrite reumatóide e seus familiares, reunia-se rotineiramente com centenas de pessoas e sempre se surpreendia com o estoicismo dos doentes e se afligia pelo fato de eles se sentirem extremamente isolados. Terminadas as reuniões, maridos, mulheres, mães, filhas e filhos de pessoas que têm artrite reumatóide chegavam até Jacklin com perguntas que nunca tinham tido a oportunidade de fazer. Ela fez então uma reunião para familiares. 

Compareceram 20 famílias, notadamente maridos, o que se explica porque a doença acomete três vezes mais mulheres do que homens. Diz Jacklin que a raiva na sala era notória. Muitos familiares de pessoas que têm artrite reumatóide se sentiam frustrados. Outros sentiam culpa pelo fato de não serem capazes de aliviar o sofrimento da pessoa que amavam. Alguns consideravam necessário proteger o companheiro (a) e esconder dele (dela) o que sentiam. Dessa e outras reuniões ficou claro que a artrite reumatóide tem impacto significante sobre a família. Jacklin fez a pesquisa para medir a extensão desse impacto.

                                                                       Metodologia

Os dados foram levantados e analisados entre Outubro de 2011 e Março de 2012. No primeiro estágio do trabalho, foram feitas entrevistas semi estruturadas por telefone, para esclarecer o trabalho de pesquisa e levantar os tipos de questões que poderiam ser feitas. No segundo estágio, o questionário foi elaborado, distribuído, coletado e analisado. No terceiro estágio, foram feitas entrevistas em profundidade com oito pessoas.  

                                                 Achados do questionário

Foram recebidos 392 questionários de familiares com respostas válidas, conforme a distribuição mostrada na Figura 1. 

                 Impactos da artrite reumatóide em companheiros de pessoas com a doença

Impacto financeiro: 57% relataram efeito negativo ou muito negativo na renda familiar.

Impacto na vida social: 60% dos respondentes consideraram que a artrite reumatóide do parceiro restringiu a vida social, uma vez que eles têm de ajudar em cuidados pessoais do outro.

Impacto na vida doméstica: 92% dos respondentes relataram mudanças em suas responsabilidades nas tarefas da casa, com 46% relatando mudanças significativas.  

 Impacto na vida dos filhos: 68% dos respondentes disseram estar preocupados com o impacto da artrite reumatóide do companheiro nos filhos, mas 18% consideram que os efeitos eram positivos. 

Impacto em seu humor: 93% dos respondentes relataram que a artrite reumatóide do companheiro tinha efeito sobre o próprio humor, incluindo 22% que disseram ser isso freqüente e 13% que disseram isso ocorrer a maior parte do tempo.  

  

Impacto no relacionamento: 43% dos respondentes disseram ter tido dificuldades em seus relacionamentos como resultado da artrite reumatóide do parceiro; 67% relataram que a vida sexual foi negativamente afetada. No entanto, 32% disseram que a doença do parceiro os aproximou. 

 

  

                                 Impacto em filhos adultos de pessoas com artrite reumatóide

83% das pessoas que têm um dos pais com RA relataram que esse fato afetou sua própria vida como adulto. Desses, 85% disseram ter preocupação com o pai ou mãe doente, 44% relataram ter feito diferentes escolhas sobre sua própria saúde e estilo de vida e 35% disseram que o fato de ter pai ou mãe com artrite reumatóide foi fator decisivo para a escolha de onde morar ou trabalhar.

Respondentes que tinham menos de 18 anos por ocasião do diagnóstico de artrite reumatóide em um dos pais lembraram o impacto da doença na infância: estavam sempre conscientes de que um de seus pais era doente (60%); ficavam amedrontados ou ansiosos (59%); estavam sempre conscientes de que havia coisas que não podiam fazer porque um de seus pais tinha artrite reumatóide.

                              Impacto da artrite reumatóide em pais de pessoas com a doença

Pais de pessoas com artrite reumatóide mostraram grande variação nas respostas, mas, em geral, disseram sentir-se sobrecarregados.  Eles relataram ansiedade intensa, estresse e incerteza sobre o futuro desses filhos. Afirmaram sentir o impacto emocional da doença em toda a família. Pais de filhos adultos ajudam os próprios filhos e as famílias dos filhos, mas sentem que isso é muito pesado. Pais de crianças com artrite reumatóide juvenil contam o impacto dessa doença nos outros filhos e relatam ressentimento e culpa.

                                                               Pesquisa qualitativa

Algumas preocupações foram relatadas por todas as oito pessoas que aceitaram colaborar e fazer as entrevistas em profundidade:

1. Falta entendimento das pessoas sobre artrite reumatóide, o que pode tornar ainda mais difícil a vida de quem tem de lidar com a doença.
2. A comunicação dos profissionais de saúde com a família é vital – embora os homens sejam menos dispostos a falar do que as mulheres. No entanto, todos consideram que a pessoa que tem artrite reumatóide não pode ser tratada isoladamente.

Quatro entrevistados falaram sobre suas vidas depois de o companheiro ter tido o diagnóstico de artrite reumatóide. Relataram:

1. Aumento de responsabilidades em casa;
2. Tristeza porque a artrite reumatóide do parceiro restringiu sua própria vida;
3. Dificuldade em lidar com as emoções;
4. Sentimento de culpa por se preocupar com as próprias necessidades;
5. Maior aptidão para sentir prazer nas pequenas coisas;
6. Gratidão pela ajuda de pessoas que não eram da família.

Pais explicaram como suas crianças pequenas ficam zangadas pelo fato de eles não estarem bem e como é difícil testemunhar a ansiedade de filhos mais velhos.

Filhos de pais com artrite reumatóide disseram que é difícil ver o sofrimento do pai/da mãe no dia a dia, que sentem ansiedade ao saber de novos tratamentos e que sofreram o impacto da doença na tomada de decisão nas próprias vidas.

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1.]Survey 2012 - National Rheumatoid Arthritis Society http://www.google.com.br/#sclient=psy-ab&hl=pt-   Acesso em junho de 2012.

Interpretando gráficos: onset e offset

        Boa parte da informação de que dispomos é dada na forma numérica, ou seja, de estatísticas: prévias eleitorais, pesquisa de mercado, pesquisa de opinião pública, cotações na bolsa de valores, rentabilidade das empresas, eficiência de serviços. Então, no mundo de hoje, é preciso saber interpretar "números". Só que a informação numérica não atinge todas as pessoas porque interpretar números exige algum treino em Matemática.

       Na área das ciências da saúde, o uso de estatística, principalmente em revistas internacionais, é praticamente obrigatório. Mas o ensino de Matemática e Estatística, no Brasil, é ínfimo. Como melhorar isso? Veja a Tabela 1: você saberia apresentar os dados em gráfico e discutir?  

Tabela 1- Tempo, medido em horas após a administração de determinada droga a um voluntário e a concentração, em microgramas por mililitro, da droga no sangue desse voluntário, em cada tempo

Dizem que uma figura vale por mil palavras. E as estatísticas são mais palatáveis quando são apresentadas na forma de gráficos. A apresentação gráfica não é rigorosa, mas é muito clara. Veja como se faz o gráfico de linhas com os dados da Tabela 1.

         

        É preciso estar alerta quando se olha um gráfico, que precisam apresentas escalas e unidades de medida. Sem escalas e sem saber como os dados foram medidos, aumentos irrisórios podem parecer "aumentos evidentes".  Ainda, os gráficos de linhas devem ter aparência mais ou menos retangular. Cuidado com os gráficos muito espichados, no sentido vertical ou horizontal, como os mostrados abaixo: eles foram feitos com os mesmos dados da Tabela 1, mas não dão a impressão certa. 

        Para entender o que está aqui apresentado, saiba que a agregação de plaquetas (fragmentos de células que compõem o sangue) é parte da sequência de eventos que conduzem à formação de coágulos de sangue que podem causar infarto agudo do miocárdio ou acidente vascular cerebral (AVC). Foi conduzido um estudo¹ para comparar a velocidade de ação de duas drogas, ticagrelor e clopidogrel, indicadas para prevenir a formação de coágulos.

            Os participantes do estudo eram voluntários. Todos tinham doença arterial coronariana. Foram divididos ao acaso em três grupos:

1.             Grupo de ticagrelor: 57 participantes

2.             Grupo de clopidogrel: 54 participantes

3.             Grupo de placebo: 12 participantes

       O estudo teve duração de 53 dias. A inibição de agregação das plaquetas (IPA%) foi aferida várias vezes em todos os participantes do estudo nas primeiras 24 horas após a administração das drogas (período denominado onset).

     Decorridas 24 horas, os pacientes continuaram recebendo as drogas por 42 dias (6 semanas), mas não foi feita aferição da inibição de agregação das plaquetas (IPA%).

         Decorridos 42 dias após o primeiro dia, a administração das drogas foi suspensa. Ocorreu então a eliminação das drogas no organismo (período denominado offset). A inibição de agregação das plaquetas (IPA%) foi aferida várias vezes em todos os participantes do estudo durante 10 dias.

        Agora, olhe o gráfico com cuidado: o que você vê? Se você não estiver atento para o fato de que durante seis semanas não foram coletados dados, pode considerar, por exemplo, que ocorreu uma “queda” na variável entre a 24ª hora do primeiro período (onset) e a zero hora do período de eliminação (offset). O leitor desavisado poderia até buscar “explicações” para a “queda“ que não houve como, por exemplo, a de que os voluntários não tomaram seus remédios! Ouvi de um médico essa “explicação”.

        Mas ocorreram seis semanas, ou seja, 6 x 7 = 42 dias entre as duas medições de IPA%, como escrito na figura. Olhe o gráfico: de zero a 24 horas ocorreu um dia. Então entre os dois traços ocorreram 42 dias. E nesse período não houve medições.

       Gráficos constituem excelente forma de apresentar dados, mas também podem enganar os incautos. Eu confio em você para não enganar os outros, mas cuidado quando examina os gráficos feitos por outros!

REFERÊNCIA

Paul A. Gurbel, Kevin P. Bliden, Kathleen Butler, Udaya S. Tantry, Tania Gesheff, Cheryl Wei, Renli Teng, Mark J. Antonino, Shankar B. Patil, Arun Karunakaran, Dean J. Kereiakes, Cordel, Parris. The ONSET/OFFSET Study:Effects of Ticagrelor Versus Clopidogrel in Patients With Stable Coronary Artery Disease Assessment of the ONSET and OFFSET of the Antiplatelet. Circulation. 2009; 120: 2577-2585.

O que é p-valor?

     A grande maioria das pesquisas é feita com base em amostras, mas os pesquisadores querem generalizar seus achados para a população de onde as amostras foram retiradas. Isto pode ser feito, desde que a generalização esteja fundamentada em teste de hipóteses. 

     Para fazer o teste, é preciso transformar a pergunta que motivou a pesquisa em duas hipóteses que se contradizem. A idéia fica bem entendida com um exemplo. Imagine que um réu está sendo chamado a juízo para responder por ação cível ou por crime. Quais são as hipóteses possíveis? 

• O réu é inocente.
• O réu é culpado.

     A primeira hipótese é referida na literatura de Estatística com hipótese da nulidade e a segunda como hipótese alternativa.

     Para tomar decisão por uma das hipóteses, é preciso fazer uma análise dos dados disponíveis que são apenas parte dos fatos, ou seja, uma amostra. No caso do exemplo, quais são as decisões possíveis?

• Considerar o réu culpado.
• Considerar o réu inocente.

     A decisão tomada - qualquer que seja - pode estar errada porque quem julga conhece apenas parte dos fatos. Quais são os erros possíveis?

• Dizer que o réu é culpado, quando é inocente.
• Dizer que o réu é inocente, quando é culpado.

     É importante ter em mente que toda inferência está sujeita a erro.  A conclusão se baseia em apenas uma amostra do universo e – por puro azar – podem ter sido observada uma amostra pouco representativa desse universo. Definem-se, para a Inferência Estatística, dois tipos de erro. 

• Erro tipo I: rejeitar a hipótese da nulidade quando essa hipótese é verdadeira
• Erro tipo II: não rejeitar a hipótese da nulidade quando essa hipótese é falsa.

     No caso do exemplo, considera-se mais grave o erro de punir um inocente do que deixar impune um culpado. Na pesquisa científica também se considera mais grave o erro de rejeitar a hipótese da nulidade quando ela é verdadeira. Por quê? Porque isso significa mudar padrões e comportamentos sem necessidade (só porque um centro de pesquisas, apressadamente, apontou como verdadeira uma diferença que não existe). Veja alguns exemplos de erro tipo I, que podem ocorrer na pesquisa científica:

• Dizer que uma nova droga é melhor que a tradicional, quando isso não for verdade.
• Dizer que uma dieta aumenta a longevidade, quando isso não for verdade.
• Dizer que um produto é cancerígeno, quando isso não for verdade.
• Dizer que uma vitamina faz atletas, quando isso não for verdade.

     O teste de hipóteses não elimina a probabilidade de erro, mas fornece o p-valor (valor de probabilidade) que permite decidir se existe evidência suficiente para rejeitar a hipótese da nulidade. O p-valor diz quão provável seria obter uma amostra tal qual a que foi obtida, quando a hipótese da nulidade é verdadeira.

     Os pesquisadores se sentem seguros para rejeitar a hipótese da nulidade (assumir que existe a diferença procurada) quando o p-valor é pequeno. Isto porque seria muito pouco provável chegar ao resultado obtido, se a diferença não existisse. Mas quem rejeita a hipótese da nulidade não tem certeza absoluta (não tem 100% de confiança) de que a decisão tomada está correta – sabe, apenas, que existe a probabilidade de erro. 

     Por convenção, se o p-valor for menor do que 0,05 (p < 0,05), concluí-se que a hipótese da nulidade deve ser rejeitada. É comum dizer, nos casos em que p < 0,05, que os resultados são estatisticamente significantes. Calcular o p-valor é extremamente difícil e isso só é feito, hoje em dia, usando programas de computador.